Chronická obstrukční plicní nemoc

Chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) je časté preventabilní a léčitelné onemocnění, charakterizované přítomností trvalých respiračních symptomů a omezením průtoku vzduchu v dýchacích cestách v důsledku abnormalit dýchacích cest a alveolů, které je způsobeno expozicí škodlivým částicím a plynům (1). Dominují plicní projevy, častý je ale i výskyt mimoplicních komorbidit. V důsledku chronického neinfekčního zánětu dochází k poškození dýchacích cest i plicního parenchymu a k rozvoji ne zcela reverzibilní bronchiální obstrukce (2).

Epidemiologie

Výskyt CHOPN v současné době celosvětově narůstá. Odhady prevalence tohoto onemocnění se v různých zemích výrazně liší, a to i vlivem použité metodiky. Populační studie uvádějí prevalenci CHOPN 6 % až 19,7 % (3), v České republice je odhadována na 7,7 % populace (4). Většina nemocných (60–85 %), převážně s mírnějším postižením, zůstává dlouho nediagnostikovaná, a tedy i neléčená (5). CHOPN je 3. nejčastější příčinou úmrtí v USA (6). Výskyt onemocnění stoupá s věkem a maxima dosahuje po 60 letech věku. Vzhledem k závažným dopadům na zdravotní stav poměrně značné části populace představuje CHOPN i výraznou socioekonomickou zátěž.

 Rizikové faktory

Zásadním rizikovým faktorem v rozvoji CHOPN je aktivní kouření, kterým je způsobeno minimálně 70–80 % všech případů onemocnění (2). Dalšími rizikovými činiteli jsou vdechování prachů a výparů v pracovním prostředí, vdechování kouře vznikajícího spalováním biomasy nebo expozice extrémně malým prachovým částicím v důsledku automobilového provozu (1). V evropských podmínkách je však vliv jiných zevních faktorů oproti aktivnímu kouření poměrně malý. Pro rozvoj CHOPN existuje i určitá genetická predispozice a vliv má zřejmě i stav plic na počátku dospělosti, který může být ovlivněn předčasným narozením, nízkou porodní hmotností nebo těžkými infekty v raném dětství. Překvapivě silný vliv na rozvoj CHOPN má i socioekonomický status – to se přičítá kvalitě výživy s nedostatečným obsahem antioxidantů a větším rizikem respiračních infektů během života v nevyhovujícím prostředí. Vznik a průběh CHOPN může dále ovlivnit premorbidně přítomné astma bronchiale a vrozená dispozice k bronchiání hyperreaktivitě (1, 2, 7).

Stručná patofyziologie CHOPN

Patologické změny postihují nejen dýchací cesty, ale i plicní parenchym a cévní řečiště v plicích. Hlavními patofyziologickými mechanismy jsou oxidativní stres, dysbalance proteázového a antiproteázového systému a chronický, převážně neutrofilní zánět dýchacích cest. Tyto děje vedou ve svém důsledku k edému sliznice, hypersekreci hlenu, zánětlivé remodelaci dýchacích cest s peribronchiální fibrózou, úbytku elastických vláken v plicích a alveolokapilární destrukci s rozvojem plicního emfyzému i možným rozvojem plicní hypertenze. Významný vliv na vznik CHOPN má genetická predispozice organismu. Epiteliální buňky v dýchacích cestách po kontaktu s iritanty produkují různé cytokiny a růstové faktory (TNF-alfa, IL-1β, GM-CSF, IL-8) a tím dochází ke spuštění zánětu v dýchacích cestách. Na chronickém zánětu u CHOPN se vedle aktivovaných neutrofilů podílí makrofágy, lymfocyty Tc1, Th1, Th17 a přirozené lymfoidní buňky 3. typu. U části pacientů ale zřejmě hrají roli i eozinofily, Th2 lymfocyty a přirozené lymfoidní buňky 2. typu. Aktivované neutrofily a makrofágy jsou významným zdrojem oxidantů, oxidativní stres narůstá v době exacerbace CHOPN. Zánětlivé i epiteliální buňky uvolňují řadu proteáz (neutrofilní elastáza, katepsin C, proteáza-3, matrix-metaloproteináza MMP-8 a MMP-9, myeloperoxidáza atd.), které poškozují epitel dýchacích cest, redukují ciliární aktivitu a především ničí elastická vlákna tvořící „elastickou kostru“ plic. Právě snížení této elastické podpory periferních dýchacích cest (snížení elastického retrakčního tlaku) způsobuje jejich kolabování v průběhu výdechu, následné poškození alveolů a rozvoj plicního emfyzému. Nevratné strukturální změny, spojené s poklesem plicních funkcí, zpravidla postupně progredují, zejména pokud pacient nadále kouří. Chronický zánět na velké ploše, jakou dýchací cesty představují, má pravděpodobně i systémové důsledky (sarkopenie, kachexie, osteoporóza; 1, 2, 8, 9, 10, 11).  

Příznaky a diagnostika CHOPN

Hlavním příznakem CHOPN je námahová dušnost, postupně pomalu progredující, často i chronický kašel, většinou produktivní. Mohou se objevovat expiračně vázané pískoty a vrzoty, tíha na hrudi a zvýšená únava. Námahová dušnost je důsledkem obstrukce bronchů a především plicní hyperinflace s nárůstem reziduálního objemu plic, který souvisí s kolapsem malých dýchacích cest ve výdechu (air trapping). Kašel souvisí se zvýšenou produkcí sputa a iritací senzorických nervů mediátory zánětu, u 20–30 % pacientů s CHOPN jsou přítomné i bronchiektazie. CHOPN má zpravidla tendenci k postupnému klinickému zhoršování, v průběhu let může vést ke vzniku chronické respirační insuficience, plicní hypertenze a pravostranné kardiální insuficience. Rychlost poklesu plicních funkcí je ale značně individuální. Z hlediska stanovení diagnózy je důležitý anamnestický údaj o expozici rizikovým faktorům, převedeším aktivnímu kouření – v našich podmínkách je klinicky významná CHOPN u nekuřáka velmi výjimečná (1, 2, 12).

U některých pacientů dochází k akutnímu zhoršení dušnosti a kašle nad rámec běžného kolísání. Pokud toto zhoršení stavu trvá déle než 3 dny a vyžaduje léčbu antibiotiky nebo systémovými kortikosteroidy, označujeme ho jako exacerbaci. Pacienti se dvěma a více exacerbacemi v průběhu 12 měsíců jsou považováni za frekventní exacerbátory. Nejčastější příčinou vzniku exacerbace je virový nebo bakteriální respirační infekt (2, 13). Není výjimečné, že k první návštěvě lékaře a následnému stanovení diagnózy CHOPN vede pacienta až závažná exacerbace.

Základním vyšetřením nutným ke stanovení diagnózy CHOPN je spirometrické vyšetření a bronchodilatační test s průkazem obstrukční ventilační poruchy, která nikdy není plně reverzibilní. Bronchiální obstrukce je v souvislosti s CHOPN poněkud zavádějící termín, protože limitace výdechového proudění vzduchu je zde zpravidla daná zvýšenou kolapsibilitou malých dýchacích cest při úbytku elastických vláken. Tato exspirační limitace je definovaná jako pokles FEV1/VCmax pod dolní limit normálních hodnot (LLN), vzhledem k jednoduchosti se ale i nadále akceptuje kritérium snížení FEV1/VCmax < 0,7. Pro přesnější stanovení funkčního postižení plic v rámci CHOPN je vhodné vyšetření transferfaktoru, transferkoeficientu, stanovení poměru reziduálního objemu a totální plicní kapacity (RV/TLC) jako ukazatele plicní hyperinflace, ideálně bodypletysmograficky, analýza krevních plynů při podezření na respirační insuficienci a zátěžové vyšetření. Zobrazovací metody, skiagram a CT hrudníku, mají význam v posouzení přítomnosti, pokročilosti a typu plicního emfyzému, identifikaci bronchiektazií a v neposlední řadě i vyloučení jiné závažné komorbidity (bronchogenní karcinom, intersticiální plicní procesy apod.). Z diferenciálnědiagnostického hlediska je možné individuálně využít celé řady dalších vyšetření, např. echokardiografii, FeNO, alergologické a imunologické vyšetření. Vhodné je i vyšetření počtu eozinofilů v periferní krvi, jejichž zvýšený počet je spojený s vyšším rizikem exacerbací a současně i pozitivním prediktorem efektu terapie inhalačními kortikosteroidy. U všech pacientů je doporučeno jednou za život provést vyšetření sérové koncentrace α-1-antitrypsinu – jedná se o běžně dostupné biochemické vyšetření, které může provést i praktický lékař (1, 2, 11, 14, 15).

Klasifikace

Starší klasifikace CHOPN, která rozlišovala na základě výsledku spirometrického vyšetření a přítomnosti respirační insuficience nebo plicní hypertenze stupně GOLD I–IV, byla na základě doporučení GOLD v roce 2011 doplněna dělením do diagnosticko-léčebných kategorií A–D. Tato klasifikace zohledňuje nejen tíži obstrukční ventilační poruchy, ale i počet exacerbací za posledních 12 měsíců a symptomatičnost pacientů. Ke kvantifikaci symptomů je doporučeno použít jednoduché, pro CHOPN validované dotazníky – dotazník mMRC (modified Medical Researche Council Questionaire), hodnotící úroveň dušnosti, a/nebo skóre CAT (COPD Assesment Test), kvantifikující osm oblastí symptomů z pohledu pacienta (bodové hodnocení 0–40). Do kategorie A a B jsou podle GOLD 2011 zařazeni pacienti s lehkou nebo středně těžkou obstrukční ventilační poruchou (FEV1 > 50 % náležitých hodnot) bez častých exacerbací (< 2 exacerbace/rok), málo symptomatičtí pacienti (skóre CAT < 10 a/nebo mMRC < 2) spadají do kategorie A, symptomatičtí do kategorie B. Do kategorie C a D jsou řazeni pacienti s anamnézou častých exacerbací a/nebo těžší bronchiální obstrukcí (FEV1 < 50 % náležitých hodnot). Rozdělení do kategorií C a D podle symptomatičnosti se řídí stejnými kritérii skóre CAT a mMRC jako u kategorií A a B. Nové doporučení GOLD 2017, které ale zatím nebylo implementováno do platného doporučení České pneumologické a ftizeologické společnosti, upravuje zařazování pacientů do kategorií A–D jen podle tíže symptomů a počtu exacerbací (viz obr. 1), bez zohlednění tíže obstrukční ventilační poruchy (1, 2, 16).

Obr. 1: Kategorizace exacerbace podle doporučení GOLD 2017

Heterogenitu klinických projevů CHOPN a nutnost individuálního přístupu k léčbě zohledňuje naše národní doporučení pro diagnostiku a léčbu CHOPN stanovením šesti fenotypů – fenotypu bronchitického, fenotypu emfyzematického, fenotypu častých exacerbací, fenotypu překryvu CHOPN s astmatem bronchiale, fenotypu CHOPN s bronchiektaziemi a fenotypu plicní kachexie. U jednoho pacienta se může současně vyskytovat více fenotypů, obvyklá je například kombinace emfyzematického fenotypu a fenotypu plicní kachexie, výjimkou nejsou ani pacienti splňující kritéria tří a více fenotypů nebo fenotypově zcela nevyhranění (2).

Léčba stabilní CHOPN

Léčba CHOPN se řídí diagnostiko-terapeutickou kategorií (A–D) a fenotypem, nutné je ale vzít v úvahu také celkový zdravotní stav pacienta, komorbidity, charakter symptomů, míru budoucího rizika i celkovou tíži funkčního postižení plic (2).

U všech pacientů bez rozdílu kategorie a fenotypu je nezbytná snaha o ukončení škodlivé inhalační expozice, tedy léčba závislosti na tabáku s využitím substituční nikotinové léčby a specifické farmakoterapie (vareniklin, bupropion). Vzhledem k vlivu respiračních infekcí na nemocnost i úmrtnost pacientů s CHOPN je vhodná vakcinace proti chřipce, protipneumokoková vakcína (ta zejména u pacientů starších 65 let nebo s FEV1 < 40 % náležitých hodnot) a individuálně i vakcinace proti černému kašli. Pravidelná submaximální aerobní pohybová aktivita je vhodná pro všechny pacienty s CHOPN, symptomatičtí pacienti (kategorie B–D) profitují z komplexní plicní rehabilitace. Nedílnou součástí péče o pacienty s CHOPN je léčba četných komorbidit a individuálně nutriční intervence (1, 2, 15).

Základem farmakologické léčby CHOPN jsou inhalační bronchodilatancia. Cílem jejich podávání je redukce dušnosti, zlepšení tolerance zátěže, zlepšení kvality života a snížení počtu akutních exacerbací. Efekt této léčby na prodloužení života nebo na klinicky významné zpomalení poklesu plicních funkcí ale zatím prokázán nebyl (2). K dispozici máme dlouhodobě působící anticholinergika (LAMA), dlouhodobě působící beta2-agonisty (LABA) a jejich fixní kombinace (LABA a LAMA v jednom inhalačním systému). Jejich spektrum se v posledních letech výrazně rozšířilo, stejně jako nabídka inhalačních systémů, ve kterých jsou dostupná.

Anticholinergika selektivní blokádou receptorů M3 snižují vagový tonus, blokují bronchokonstrikční efekt acetylcholinu, snižují produkci hlenu a mají i protizánětlivý účinek (17, 18). Podle výsledků řady studií (19, 20, 21) mají LAMA větší efekt na snížení počtu exacerbací než LABA. Z dlouhodobě působících anticholinergik máme k dispozici 1× denně podávané tiotropium, glycopyrronium a umeclidinium (tzv. ultraLAMA) nebo 2× denně podávané aclidinium, které se dobře osvědčilo u pacientů s vyšší četností symptomů, nočními obtížemi a ranními minimy. Beta2-agonisté dosahují bronchodilatačního účinku stimulací adrenoreceptorů subtypu beta2 lokalizovaných převážně v hladkých svalech dýchacích cest, nacházejí se ale i v submukózních žlázách a v epiteliálních buňkách (18). Na výběr máme v monoterapii ultraLABA indacaterol a LABA formoterol. LABA salmeterol a ultraLABA vilanterol a olondaterol jsou dostupné jen ve fixní kombinaci LABA/LAMA. Předpona ultra- se vztahuje k délce účinku, který je 24hodinový, ne k bronchodilatačnímu efektu. Vyšší účinnost fixních kombinací LABA/LAMA v dosažené bronchodilataci i redukci symptomů a počtu exacerbací byla opakovaně prokázána jak při porovnání s monoterapií, tak i oproti podávání LAMA a LABA ve dvou inhalačních systémech (22). K dispozici máme několik kombinací ultraLABA/ultraLAMA – olondaterol/tiotropium, indacaterol/glycopyrronium a umeclidinium/vilanterol, podávané 1× denně. Kombinace LABA/LAMA aclidinium/formoterol je jediná dostupná kombinace k podávání 2× denně (2, 22).

U kategorie A není léčba dlouhodobě působícími bronchodilatancii nezbytná, nicméně je vhodné ji pacientům nabídnout a v léčbě pokračovat jen při příznivém efektu. Krátkodobě působící inhalační bronchodilatancia (salbutamol, terbutalin, fenoterol, ipratropium) jsou určená pouze k úlevové léčbě, v monoterapii je možné je použít právě jen u kategorie A. Od kategorie B je plně indikovaná dlouhodobá bronchodilatační léčba. U kategorie je B vhodné zahájit léčbu monoterapií LAMA nebo LABA, při nedostatečném efektu pak indikovat fixní kombinaci LABA/LAMA. Ale u výrazně symptomatických pacientů kategorie B je možné fixní kombinací LABA/LAMA léčbu zahájit. U kategorie C, která je definovaná četnými exacerbacemi bez výrazných symptomů ve stabilní fázi, je vhodné zahájení léčby LAMA vzhledem k většímu efektu těchto léků na prevenci exacerbací, než je tomu u monoterapie LABA. Při nedostatečném efektu na frekvenci exacerbací navyšujeme léčbu na fixní kombinaci LAMA/LABA, která má v této indikaci přednost před druhou možností – fixní kombinací LABA a inhalačního kortikosteroidu (IKS). Při indikaci inhalačních kortikosteroidů musíme vzít v úvahu více faktorů, především fenotyp pacienta (fenotyp překryvu CHOPN a astmatu bronchiale) a počet eozinofilů v periferní krvi. U kategorie D zahajujeme léčbu fixní kombinací LABA/LAMA a při nedostatečném efektu na počet exacerbací přidáváme k této kombinaci IKS. Možná je i změna na fixní kombinaci LABA/IKS s kritickým sledováním efektu a eventuálním vysazením IKS s návratem k fixní kombinaci LABA/LAMA (1, 2, 15).

Inhalačně podávané kortikosteroidy jsou z pohledu doporučení ČPFS u CHOPN fenotypově cílenou léčbou. Zpravidla se podávají ve fixní kombinaci s LABA nebo přídatně k fixní kombinaci LABA/LAMA. Kombinace LABA/IKS je léčbou první volby u fenotypu překryvu CHOPN a astmatu bronchiale. U fenotypu s častými exacerbacemi je situace složitější. Jejich efektivita při redukci počtu exacerbací je vyšší u pacientů s eozinofilií v periferní krvi (23), byť jen mírnou, pravděpodobně ale zvyšují riziko pneumonie (22). Z historických důvodů je u nás řada pacientů s CHOPN léčena fixní kombinací LABA/IKS – u stabilních pacientů bez racionálního důvodu k užívání IKS je jejich vysazení možné a bezpečné (24).  

Mukolytika (erdostein, N-acetylcystein, carbostein) mohou být přínosná u fenotypu CHOPN s bronchiektaziemi, bronchitického fenotypu a individuálně i u pacientů s častými exacerbacemi. U pacientů s častými exacerbacemi, zejména při současně přítomném bronchitickém fenotypu, je možné indikovat selektivní inhibitor fosfodiesterázy 4 (roflumilast) se záměrem pozitivně ovlivnit neutrofilní zánět nebo zvážit dlouhodobou terapii makrolidy. Teofyliny je možné využít jako přídatnou protizánětlivou léčbu, rutinně ale i z důvodu četných nežádoucích účinků doporučované nejsou. Vysoce fenotypově specifickou léčbou je substituce alfa1-antitrypsinu u pacientů s prokázaným deficitem této antiproteázy, kteří prokazatelně nekouří a jejich FEV1 je v intervalu 35–60 % náležitých hodnot (1, 2, 14).

Volumredukční chirurgické výkony (chirurgická volumredukce, bulektomie) a volumredukční endobronchiální výkony (implantace endobronchiálních chlopní nebo coilů) je možné indikovat u symptomatických pacientů s výhradně emfyzematickým fenotypem, kteří prokazatelně nejsou aktivní kuřáci a u nichž lze na základě spiroergometrického vyšetření očekávat pozitivní ovlivnění tolerance zátěže. Indikace těchto výkonů a výběr vhodného typu výkonu jsou ovlivněné funkčními parametry, typem emfyzému, přítomností kolaterální ventilace a celkovým stavem pacienta (1, 2, 15).

U pokročilé CHOPN s chronickým respiračním nebo ventilačním selháním je možné nabídnout pacientům dlouhodobou domácí oxygenoterapii nebo domácí neinvazivní ventilaci. Indikace transplantace plic se týká jen malé části pacientů léčených pro CHOPN, důležité je včasné zahájení předtransplantačního vyšetření, problémem bývají četné komorbidity. V péči o pacienty v terminální fázi onemocnění mají význam opiáty, namístě je i individuálně rozhodnout o limitech další péče (2).

CAT – COPD Assesment Test

ČPFS – Česká pneumologická a ftizeologická společnost

FEV1 – objem vzduchu vydechnutý usilovným výdechem za 1. sekundu výdechu

GOLD – Globální iniciativa pro chronickou obstrukční plicní nemoc

CHOPN – chronická obstrukční plicní nemoc

IKS – inhalační kortikosteroid

LABA – dlouhodobě působící beta2-agonista

LAMA – dlouhodobě působící cholinergní antagonista

LLN – dolní limit normy

mMRC – modified Medical Researche Council Questionaire

RV – reziduální objem

TLC – totální plicní kapacita

VCmax – maximální vitální kapacita

  1. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease 2017 Report, dostupné na http://goldcopd.org.
  2. Koblížek V. et al. Doporučený postup ČPFS pro diagnostiku a léčbu stabilní CHOPN (revize květen 2016), dostupné na www.pneumologie.cz.
  3. Menezes A. M., Perez-Padila R., Jardim J. I. et al. Chronic obstructive pulmonary disease in five Latin American cities (the Platino study): a prevalence study. Lancet, 2005, 366: 1875–1881.
  4. Vondra V., Malý M. Prevalence chronické obstrukční plicní nemoci. Stud Pneumol Phtiseol, 2004, 64: 172–178.
  5. Moreire G. L., Manzano B. M., Gazzotti M. R. et al. PLATINO, a nine-year follow-up study of COPD in the city of Sao Paulo, Brazil: the problem of underdiagnosis. J Bras Pneumol, 2014, 40: 30–37.
  6. Hoyert D. L., Xu J. Q. Deaths: preliminary data for 2011. Natl Vital Stat Rep, 2011, 61 (6): 1–65.
  7. GOLD 85 Gershon A. S., Warner L., Cascagnette P., Victor J. C., To T. Lifetime risk of developing chronic obstructive pulmonary disease: a longitudinal population study. Lancet 2011, 378 (9795): 991–996.
  8. Barnes P. J. Inflammatory mechanisms in patients with chronic obstructive pulmonary disease. J Allergy Clin Immunol, 2016, 138 (1): 16–27.
  9. Johnson S. R. Untangling the protease web in COPD: metalloproteinases in the silent zone. Thorax, 2016, 71 (2): 106–106.
  10. Barnes P. J. Mediators of chronic obstrructive pulmonary disease. Pharmacol Rev, 2004, 56: 515–548.
  11. Koblížek V., Chlumský J., Zindr V. et al. Doporučený postup ČPFS pro diagnostiku a léčbu stabilní CHOPN – rozšířená verze 2013. Dostupné na http://chopn.registry.cz.
  12. McDonough J. E., Yuan R., Suzuki M. et al. The nature of small-airway obstruction in chronic obstructive pulmonary disease. N Engl J Med, 350 (26): 2645–2653.
  13. Musil J., Fila L., Kolek V. Doporučený postup pro diagnostiku a léčbu exacerbace chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN). Dostupné na www.pneumologie.cz.
  14. Chlumský J. Standard pro diagnostiku a léčbu pacientů s CHOPN s prokázanou deficiencí alfa-1-antitrypsinu (AATD). Dostupné na www.pneumologie.cz.
  15. Kudela O., Sedlák V., Koblížek V. Pohled na léčbu stabilní CHOPN podle strategie GOLD 2017. Interní med., 2017, 19 (3): 126–130.
  16. Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease, Global Strategy for the Diagnosis, Management and Prevention of Chronic Obstructive Pulmonary Disease (Revised 2011). Dostupné na http://goldcopd.org.
  17. Buels K. S., Jacoby D. B., Fryer A. D. Non‑bronchodilating mechanisms of tiotropium prevent airway hyperreactivity in quinea‑pig model of allergic asthma. Br J Pharmacol 2012; 65: 1501–1551.
  18. Barnes P. J. Distribution of receptor targets in the lungs. Proc Am Thorac Soc 2004; 1: 345–351.
  19. Decramer M. L., Chapman K. R., Dahl R. et al. INVIGORATE Investigators. Once-daily indacaterol versus tiotropium for patiens with severe chronic obstructive pulmonary disease (INVIGORATE): a randomised, blinded, parallel-group study. Lancet Respir Med, 2013, 1: 524–533.
  20. Vogelmeier C., Hederer B., Glaab T. et al. POET-COPD Investigators. Tiotropium versus salmeterol for the prevention of exacerbations of COPD. N Engl J Med, 2011, 364: 1093–1103.
  21. Wedzicha J. A., Decramer M., Ficker J. H. et al. Analysis of chronic obstructive pulmonary disease exacerbations with the dual bronchodilator QVA149 compared with glycopyrronium and tiotropium (SPARK): a randomised, double-blind, parallel-group study. Lancet Respir Med, 2013, 1: 199–209.
  22. Marel M. Chronická obstrukční plicní nemoc 2016. Otázky, odpovědi, trendy. Postgraduální medicína 2016, 18 (1): 55–66.
  23. Watz H., Tetzlaff K., Wouters E. F. et al. Blood eosinophil count and exacerbations in severe chronic obstructive pulmonary disease after wuthdrawal of inhaled corticosteroids: a post-hoc analysis of the WISDOM trial. Lancet Resp Med. 2016, 4 (5): 390–398.
Kurz je již bez kreditace, vhodný k edukaci
Partner sekce
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se