Erektilní dysfunkce

Datum publikace: 28. 3. 2016

Diagnostika a léčba erektilní dysfunkce

Taťána Šrámková
Urologická klinika a Sexuologický ústav 1. LF Karlovy univerzity a VFN Praha
Sexuologické oddělení FN Brno
Klinika traumatologie LF Masarykovy univerzity Brno

Souhrn

Erektilní dysfunkce je definována jako neschopnost dosáhnout a udržet ztopoření dostatečné k realizaci uspokojivého sexuálního styku. Erektilní dysfunkce představuje u mužů 30-60 let a u diabetiků prediktor závažného kardiovaskulárního onemocnění v časovém horizontu 2-5 let. Ideální léčba erektilní dysfunkce s ohledem na pacienta má snadné podání, není invazivní a bolestivá, je vysoce účinná s minimem rizika vedlejších účinků. Moderní léčba erektilní dysfunkce spočívající v první linii v podávání inhibitorů fosfodiesterázy 5 je bezpečná a dobře tolerovaná. Intrakavernózní farmakoterapie v druhé linii je úspěšná a bezpečná u diabetiků, mužů s kardiovaskulárním onemocněním i u mužů po radikální prostatektomii. Novým způsobem je léčba rázovou vlnou nízké intenzity vedoucí k neovaskularizaci Změna životního stylu, intenzivní trénink a snížení Body Mass Index vede ke zlepšení erektilní funkce.

Klíčová slova: erektilní dysfunkce, kardiovaskulární riziko, inhibitory fosfodiesterázy 5, intrakavernózní léčba, rázová vlna

Summary

Erectile dysfunction is defined as an inability to achieve and maintain an erection sufficient for satisfactory sexual intercourse. Erectile dysfunction shares risk factors of a serious cardiovascular event in men 30-60 years and in diabetics, the time interval is 2 – 5 years. The ideal treatment of ED should be easy to administer, not invasive, not painful and highly efficacious, with minimal side effects. Modern oral form erectile dysfunction therapy in the first line by inhibitors phosphodiesterase 5 type is safe and effective and is well tolerated. Intracavernosal therapy in the second line is safe and effective in diabetics, in men with cardiovascular diseases and in men after radical prostatectomy. A new method in erectile dysfunction therapy is low intensity extracorporeal shock wave therapy which produces neovascularisation. Lifestyle modification, intensive exercise and decrease in Body Mass Index can improve erectile function.

Key words: erectile dysfunction, cardiovascular risk, phosphodiesterase 5 inhibitors, intracavernosal therapy,  shock wave therapy

---

Úvod

Sex je nezbytnou součástí lidského života, je zdrojem silných emocí. Mužská erekce představuje transkulturální symbol zdraví, vitality, agresivity, sebevědomí a sociální dominance (1). Důležitost erekce podporuje tzv. falický mýtus, symbol dokonale erigovaného pohlavního údu. S falickými symboly se setkáváme v malířství, sochařství i literatuře. U českých mužů a žen je nejčastější sexuální aktivitou vaginální soulož, proto nekoitální sex není plnohodnotnou náhražkou u párů, kde muž trpí erektilní dysfunkcí (2).

Erekce

Erekce je nervově-cévní děj, jehož klíčovým momentem je relaxace hladkého svalstva topořivých těles penisu. Masivní přítok krve vede k venookluzi a  penilní rigiditě. Erekce vyžaduje intaktní cévní, nervový a hormonální systém, a také dobrou psychickou kondici. Erekce je spouštěna psychogenními a/nebo reflexními stimuly a ovládána parasympatickými nervovými vlákny z míšních segmentů S2-S4, která vedou prostřednictvím pelvických nervů a plexus pelvicus do kavernózních nervů, které končí v corpora cavernosa penisu (1).  Při sexuálním dráždění se z konců nonadrenergních a noncholinergních nervových zakončení a z cévního endotelu topořivých těles uvolní oxid dusnatý (NO) působením syntáz oxidu dusnatého (NOS). Oxid dusnatý iniciuje přeměnu guanosintrifosofátu působením enzymu guanylátcyklázy na cyklický guanosinmonofosfát, který je klíčový mediátor erekce – snížením intracelulární koncentrace vápenatých iontů v cytoplazmě navozuje relaxaci hladkého svalstva topořivých těles. Následkem relaxace hladké svaloviny topořivých těles dojde ke zvýšenému přítoku krve do pohlavního údu, sinusoidální prostory se naplní krví, zvýší se intrakavernózní tlak, tím dojde ke zvětšení objemu penisu a kompresi subtunikálních venul k tunika albugiena, což je podstatou venookluzivního mechanismu v udržení erekce. Zdravý endotel je nezbytný pro normální erektilní schopnost (3).

Erektilní dysfunkce

Schopnost mít erekci je důležité pro partnerský vztah i pocit životní pohody. Příležitostné selhání erekce je běžné, avšak psychickým mechanismem může fixovat poruchu: vědomá kontrola erekce s aktivací sympatiku při doprovodném strachu a úzkosti navodí další selhání (4). Muž by měl vyhledat lékaře, pokud selhává ve více jak 25 % pokusů o styk. Erektilní dysfunkce (ED) je definována jako neschopnost dosáhnout a udržet ztopoření dostatečné k realizaci uspokojivého sexuálního styku (Národní institut zdraví, NIH Consensus Development Panel on Impotence, 1993). První studie, která se zabývala prevalencí ED, byla Massachusetts Male Aging Study, MMAS, která ukázala 52 % prevalenci ED ve věkové kategorii mužů 40 – 70 let (5). ED je nejčastější mužskou sexuální dysfunkcí a její prevalence roste. Mezi léty 1995-2025 se očekává 111 % nárůst ED celosvětově, 39 % v Evropě. Příčinou je růst onkologické morbidity, kardiovaskulární nemoci, epidemie diabetu a obezity, ale i sedavý způsob života. Dle posledního průzkumu sexuálního chování v ČR z roku 2013 56 % českých mužů ve věku 35 – 65 let trpí ED (2).

Erektilní dysfunkce – stále tabuizovaná a neřešená

Léčit se přijde 10 – 15 % postižených. ED představuje komunikační problém v ordinacích praktických lékařů i specialistů. Komunikaci by měl zahájit lékař u rizikových skupin pacientů ohrožených ED: mužů se srdečně-cévním onemocněním, onkologickou diagnózou nebo u mužů po úrazech míchy či pánve. Praktický lékař by měl vznést dotaz na kvalitu erekce vždy při preventivní prohlídce. Situaci v ordinacích dokumentuje následující on-line dotaz pacienta: "Jsem 3 měsíce po operaci tlustého střeva, kdy mi byla udělána trvalá kolostomie. Můj problém tkví v tom, že po operaci u mě nedochází k erekci. Prý je to pooperační stav a snad se to upraví. Podotýkám, že můj stav není psychického původu. Když jsem se informoval u lékaře, který mě operoval, věděl, oč se jedná, ale nevěděl, jak to léčit. OL mi řekla, že může předepsat léky, ale neví jaké. Prosím o radu". Proč lékaři nepodávají vhodné informace? Stěžují si na nedostatek času, nejsou přesvědčeni o zdravotním významu diagnostiky a léčby erektilní dysfunkce, mohou trpět rozpaky při komunikaci na intimní téma, někdy je na vině i nedostatek znalostí o souvislosti ED se závažnými onemocněními. Proto i přes existenci účinné terapie ED pomocí inhibitorů fosfodiesterázy 5 (PDE5-I) nemocní sáhnou po anonymním řešení pomocí doplňků stravy či padělků účinných léků. Co je k tomu vede? Negativní emoce spojené s ED, neochota vyhledat lékaře a stud. V médiích jsou nemocní stále vystavováni klamavé reklamě na doplňky stravy provázené poutavými slogany a to i přesto, že se od 16. 12. 2012 se nesmí dle EFSA (Evropský úřad pro bezpečnost potravin) objevovat reklama na obalech, pokud deklarovaný efekt neodpovídá skutečnosti (6,7). U padělků PDE5-I je situace závažnější: přímé riziko představuje působení neznámé, farmaceuticky aktivní látky, zahrnující vážný, neočekávaný účinek, i multiorgánové selhání, koma a smrt. Nepřímé riziko zahrnuje absenci profesionální medicínské péče o zdraví, absenci sexuologické konzultace, vyšetření kardiovaskulárních rizikových faktorů a objasnění příčiny, která vedla k ED.  Odhadem 2.5 miliónů mužů se setká s padělky sildenafilu, 2.5 miliónů mužů ho získá v legální distribuční síti, v lékárnách. Viagra je nejčastěji padělaným lékem farmaceutické firmy Pfizer.V letech 2004 – 2009 bylo zabaveno 38 miliónů sildenafil tablet v Evropě, to představuje 96 % všech padělků léků firmy Pfizer. Jen 10 % zabavených tablet obsahovalo účinnou látku v deklarovaném množství. Byly nalezeny tyto látky: metronidazol, tadalafil, amfetamin, kofein, laktóza sádrovec, škrob, celulóza, použité barvivo bylo původu počítačové barvy (8). 150 ne-diabetiků bylo hospitalizovaných po užití padělku tadalafilu, sedm pacientů se dostalo do hypoglykemického komatu a čtyři zemřeli! Padělek obsahoval antidiabetikum glyburid. "Je nebezpečné hrát ruskou ruletu se zdravím“ (9).

Etiologie ED

V kontrastu s tím, co si myslí laická, ale i odborná veřejnost, v etiologii ED převažuje v 80 % organická příčina, jen 20 % je psychogenní etiologie. Sekundární psychogenní etiologii nacházíme i u pacientů s primárně organickou příčinou ED, která je spojena se stresem, úzkostí, strachem, frustrací v partnerském vztahu nebo i depresí.  Životní styl a rizikové faktory vedou k ED: kouření, tučná jídla spojená s nárůstem obezity, alkohol a rekreační drogy, nízký socioekonomický statut a fyzická inaktivita. ED je spojena s komorbiditami, až 60 % jsou vaskulární příčiny.

Vaskulární etiologie ED

kardiovaskulární onemocnění (hypertenze, ischemická choroba srdeční, perferní vaskulopatie), diabetes mellitus, dyslipidemie, kouření, radikání prostatektomie, radioterapie pánve a retroperitoena

Neurogenní centrální příčiny

roztroušená skleróza, Parkinsonova choroba, míšní poranění nebo onemocnění, cévní mozková příhoda, nádory centrálního nervového systému

Neurogenní periferní příčiny

diabetes mellitus, chronické selhání ledvin, polyneuropatie, chirugické výkony (pánev, retroperitoneum, radikální prostatektomie, kolorektální chirurgie)

Anatomické příčiny

hypospadie, epispadie, mikropenis, Peyronieho choroba

Hormonální etiologie

hypogonadismus, hypeprolaktinemie, hyper- i hypothyreoidismus, hyper- i hypokortikalismus (Cushingův syndrom), panhypopituitarismus

Polékové příčiny

antihypertenziva (thiazidová diuretika, beta-blokátory kromě nebivololu, centrální agonisté alfa 2 receptorů), antidepresiva (blokátory zpětného vychytávání serotoninu, tricyklická), antipsychotika (neuroleptika), antiandrogeny (GnRH analoga a antagonisté), rekreační drogy (alkohol, heroin, kokain, marihuana, methadon, syntetické drogyn, anabolické steroidy)

Trauma

penilní fraktura, fraktury pánve (10).

Endotel, endoteliální dysfunkce, ateroskleróza v etiologii ED. PDE5-I a endoteliální dysfunkce.

Endotel je největší orgán lidského těla tvořící výstelku cévního systému člověka. Rozloha endotelu odpovídá šesti tenisovým kurtům. Muž vážící 70 kg má jeden trilion buněk endotelu o váze 1.8 kg. Endotel hraje hlavní roli v dějích vedoucích k vazodilataci zahrnující i funkci erekce. ED může být první klinickou manifestací endoteliální dysfunkce s potenciálním vývojem systémového kardiovaskulárního onemocnění včetně ICHS. Rizikové faktory vedoucí k endoteliální dysfunkci a ED jsou diabetes mellitus, hypertenze, hypercholesterolemie, metabolický syndrom a stárnutí.  Penis je barometr„zdravého“ endotelu (11).  Endoteliální dysfunkce představuje v první, reverzibilní fázi, poruchu vazodilatace, zároveň první klinické stadium aterosklerózy. Erektilní dysfunkce a ischemická choroba srdeční mají společný patomorfologický podklad, kterým je dysfunkce endotelu. Proto mají i společní rizikové faktory, kterými jsou věk, hypertenze, diabetes, dyslipidemie, obezita, kouření a fyzická inaktivita. Muži s diagnostikovanou ICHS trpí ED a totéž platí i naopak. U téměř 70 % pacientů s angiograficky prokázaným postižením koronárních tepen se ED objevila před anginózními příznaky. Průměrná doba mezi začátkem ED a objevením se postižení koronárních tepen (40 % akutní srdeční infarkt, v 60 % angina perctoris) byla u těchto nemocných 38,8 měsíců (3 roky). Tento fakt podporuje teorie velikosti průměru tepen: průměr penilních tepen je 1-2 mm, koronárních 3-4 mm. Je zřejmé, že důsledky endoteliální dysfunkce a/nebo aterosklerózy se dříve projeví v tepnách s menším průměrem (12). Ateroskleróza je choroba s progresivním průběhem. Naším cílem je odhalit muže trpícího endoteliální dysfunkcí před vznikem ireverzibilních, aterosklerotických změn struktury tepen. Erektilní dysfunkce upozorňuje na kardiovaskulární riziko včas. Proto je důležité nemocné s ED aktivně vyhledávat a léčit. ED jako predikce ICHS je u mužů od 30 – 60 let a diabetiků. Časový horizont je 2-5 let. (13).

PDE5-I v léčbě endoteliální dysfunkce

Užívání inhibitorů PDE5 má u nemocných s kardiovaskulárními chorobami protektivní efekt na zlepšení funkce cévního endotelu, má pozitivní vliv na průtok krve koronárními tepnami, zlepšuje koronární rezervu. Sildenafil vedl ke zlepšení erektilní funkce a markerů endoteliální funkce u mužů s DM (14). Chronické užívání tadalafilu  vedlo k signifikantní redukci hs-CRP (vysoce senzitivní c-reaktivní protein) a ET-1 (endotelin 1), tadalafil zlepšoval jak erektilní funkci, tak funkci cévního endotelu měřenou FMD (flow mediated dilation) penilních arterií, zvyšoval dostupnost cEPCs (endoteliální progenitorové buňky)(15). Efektu terapie ED u mužů s KVO napomáhá změna životního stylu: 4-6 krát týdně hodinová fyzická aktivita s dosažením submaximální tepové frekvence, úbytek váhy, eliminovat kouření, zlepšení kvality jídelníčku. Kompenzace diabetu, hypertenze a hypercholesterolemie je nezbytná.

Karcinom prostaty a erektilní dysfunkce, role PDE5-I v penilní rehabilitaci

Karcinom prostaty je nádor s největší incidencí a prevalencí u českých mužů. Má vysokou predikci vzniku ED, jejíž incidence dosahuje až 90 %. Radikální prostatektomie (otevřená retropubická, laparoskopická nebo robotická) představuje zlatý standard pro léčbu onemocnění ohraničeného na orgán u nemocných se životní prognózou > 10 let. V indikovaných případech se provádí nervy šetřící radikální prostatektomie. Patogeneze ED po radikální prostatektomii spočívá v poškození kavernózních nervů a venookluzivní dysfunkci. Arteriální insuficience je způsobena porušením arteriálního přítoku. Perioperační poškození kavernózních nervů je umocněno adjuvantní onkologickou léčbou radioterapií. Dle Guidelines EAU (European Association of Urology) z roku 2015 je doporučení nejčasnějšího podání PDE5-I u pacientů po radikální prostatektomii v rámci podpory funkce erekce. Denní podání PDE5-I vede k ochraně erektilní funkce a zlepšení výsledků léčby (10). Pro denní podání PDE5-I byl zaregistrovaný tadalafil. Pojem penilní rehabilitace zavedl Montorsi (16). Spočívá v ochraně erekce a včasném obnovení erektilní funkce penisu jako prevence vzniku fibrózy topořivých těles a úbytku hladké svaloviny vznikající při penilní denervaci vedoucí k deoxygenaci topořivých těles, apoptóze buněk, ukládání kolagenu do trabekul hladké svaloviny s důsledkem venookluzivní dysfunkce. Před operací nebo po odstranění permanentního močového katétru začne nemocný s pravidelným užíváním PDE5-I, které při obnovení sexuální aktivity doplní o podání PDE5-I on- demand (17). Nedostatečná edukace pacientů jsou hlavní příčiny nízké terapeutické odpovědi na podání PDE5-I (10). Doba >2.5 roku po operaci snižuje šanci na úspěšnou léčbu. Pacienti našeho Sexuologického oddělení FN Brno se dostavili v průměru 29.1 měsíců po operaci, od 2 do 156 měsíců! Optimální rehabilitační program je stále věcí diskuze. Nicméně je lepší nastavit penilní rehabilitaci co nejdříve než nechat penilní tkáň "bez pomoci" (18).

Diagnostika ED (10)

Tab. 1

Validizovaný pětibodový dotazník erektilní funkce IIEF-5. Skore jednotlivých odpovědí je 0-5. Dosažený počet 22-25 bodů značí fyziologický stav. Skore 17-21 znamená lehkou ED, 7-16 středně těžkou ED, dosažených 6 bodů a méně potvrdí těžkou ED. Dotazník se používá nejen ke stanovení tíže ED, ale i ke sledování efektu léčby (19).

Léčba erektilní dysfunkce

Sexuální aktivita je bezpečná. Obecně je riziko úmrtí při sexuální aktivitě srovnatelné s rizikem úmrtí při fyzické či psychické námaze podobné intenzity. Sexuální aktivita představuje mírnou až střední fyzickou zátěž, odpovídající 5 – 6 METs. Dle Princetonského konsensu vzhledem k vysoké prevalenci kardiovaskulárních chorob u mužů s ED musí lékař před započetím léčby zjistit, zda nemocný může obnovit sexuální život. Sexuální aktivita odpovídá zvládnutí chůze 1,6 km za 20 minut nebo svižné vyjítí dvou pater během 10 vteřin. Těmto nemocným lékař může předepsat PDE5-I. V opačném případě je indikovaná bicyklová ergometrie a v případě pozitivního výsledku vyšetření kardiologem (10).

Před zahájením léčby ED by měla proběhnout edukace o nutné léčbě komorbidit (hypertenze, dyslipidemie, diabetes) a změně životního stylu ve vztahu k ED. Úbytek váhy, pravidelná fyzická aktivita, kompenzace diabetu, hypertenze, normalizace hladiny cholesterolu jsou součástí komplexní léčby ED. Podle Guidelines EAU 2015 je léčba členěna do třech linií. Pacienti preferují perorální léčbu PDE5-I díky snadnému podání, účinnosti a bezpečnosti.

Historie prvního PDE5-I začala v roce 1989, kdy vědci vyvinuli sildenafil citrate jako lék na ischemickou chorobu srdeční. V roce 1991 a 1992 probíhaly klinické studie užití sildenafilu v léčbě anginy pectoris. Už v roce 1991 v anglickém městě Sandwich Peter Ellis a Nick Terrett zjistili, že sildenafil může pomoci při léčbě ED. V roce 1993 byla realizována první pilotní studie sildenafil citrate v léčbě ED (Bristol, Anglie), sildenafil byl podávaný 3krát denně v dávce 25 mg. V roce 1994 druhá pilotní studie ukázala, že jednorázové podání sildenafilu dostačuje k navození erekce. V roce 1994 byl detekován enzym fosfodiesteráza pátého typu (PDE5) ve tkáni corpora cavernosa, tím byl potvrzený mechanizmus účinku inhibice PDE5 v navození erekce. Jen do roku 1997 bylo realizováno 21 klinických studií zahrnujících 4500 mužů s ED (21). V roce 1998 27.3. americká FDA (Food and Drug Association) vydala oficiální prohlášení k nástupu sildenafilu, prvního léku na léčbu erektilní dysfunkce. V roce 2003 přibyly další PDE5-I tadalafil a vardenafil, v roce 2013 avanafil.

Vstřícnost partnerky a její spolupráce při léčbě je nezbytná. Zjistí-li lékař závažnou disharmoniii v partnerském svazku, může pacientu doporučit vyhledání odborníka, psychologa erudovaného v problematice partnerských vztahů.

Algoritmus terapie erektilní dysfunkce dle Guidelines EAU 2015

Zvláštní léčebná opatření jsou doporučena u psychogenní, posttraumatické arteriogenní a hormonální etiologie erektilní dysfunkce dle Guidelines European Association of Urology

Psychogenní ED:                                                      indikována je psychoterapie

Posttraumatická arteriogenní ED u mladých mužů:      chirurgická penilní revaskularizace 

                                                                               60-70 % efekt v delším časovém horizontu

Hormonální příčiny ED:                                             substituční terapie testosteronem

Substituční terapie testosteronem je kontraindikovaná u nemocných s neléčeným karcinomem prostaty, nestabilním srdečním onemocněním a těžkou obstrukcí dolních močových cest. Při substituční terapii testosteronem je nezbytné provádět digitální rektální vyšetření (DRE), monitorovat PSA (specifický prostatický antigen), hematokrit, onemocnění jater a prostaty (10).

Doporučení před započetím léčby ED (10)

Tab. 2: Úroveň důkazu a stupeň doporučení

Tři linie léčby ED dle Guidelines European Association of Urology (10)

Tab. 3: Úroveň důkazu a stupeň doporučení

Dohled nad léčbou ED

Zhodnocení efektu dosažené erektilní odpovědi, vyhodnocení vedlejších účinků a spokojenosti s léčbou je nutné za 3-4 týdny po nastavení léčby. Pravidelné sledování nemocného v časovém horizontu 3 - 6 měsíců je nezbytné.

První linie léčby ED pomocí PDE5-I

V ČR máme pro nemocné k dispozici čtyři inhibitory fosfodiesterázy 5, které byly schváleny Evropskou medicínskou agenturou, European Medicine Agency, EMA: sildenafil, tadalafil, vardenafil a avanafil. Léčba PDE5-I je účinná (dle SPC 80 – 84 %), bezpečná, většina nežádoucích účinků je mírná a nevede k přerušení léčby. PDE5-I nezvyšují riziko kardiovaskulárních komplikací za respektování pravidel jejich podání.
PDE5-I vyžadují pro nástup účinku sexuální stimulaci. Jejich efekt je definovaný dosaženou rigiditou penisu dostačující pro vaginální penetraci (10). PDE5-I nejsou určeny k podání mužům mladším 18 let a nejsou indikovány k použití u žen. Předpis PDE5-I je bez omezení odbornosti lékaře.

Mechanismus účinku PDE5-I

Fosfodiesteráza 5 odpovídá za degradaci cyklického guanosinmonofosfátu (cGMP), který je klíčový pro relaxaci hladké svaloviny topořivých těles. PDE5-I jsou selektivními, silnými inhibitory enzymu fosfodiesterázy 5 v topořivých tělesech. Cyklický GMP přetrvává v topořivých tělesech ve zvýšené nabídce. Klinickým korelátem je zvětšení rigidity penisu a prodloužení doby trvání erekce (10, 22, 23, 24, 25)

Kontraindikace podání PDE5-I

Absolutní kontraindikaci podání PDE5-I představuje užívání nitrátů nebo látek uvolňujících oxid dusnatý pro riziko vzniku maligní hypotenze. Nitráty mohou být podány 24 hodin po užití sildenafilu, vardenafilu, avanafilu a za 48 hodin po užití tadalafilu. Retinitis pigmentosa či nearteritická přední ischemická neuropatie optického nervu (NAION) představují další kontraindikace podání PDE5-I.  Z užívání PDE5-I by měli být vyloučeni nemocní mající krevní tlak nižší než 90/50mmHg (10).

Lékové interakce

Interakce PDE5-I je s alfa-blokátory, které jsou užívány k léčbě hypertenze a u syndromu LUTS (Low Urinary Tract Symptoms, syndrom dolních močových cest) riziko představuje ortostatická hypotenze. U nemocných se zavedenou léčbou alfa-blokátory se doporučuje začít nejnižší úvodní dávkou PDE5-I, u nemocných se zavedenou léčbou PDE5-I je při zavádění podávání alfa-blokátorů vhodné zvolit nejnižší dávku. Další lékové interakce jsou při podání PDE5-I s inhibitory CYP3A4, které zvyšují hladinu systémové expozice: ketokonazol, itrakonazol, erytromycin, claritromycin a inhibitory HIV proteáz, předpis těchto léků vyžaduje snížení dávek PDE5-I. Grepfruitový džus, slabý inhibitor CYP3A4, způsobuje mírné zvýšení plazmatické hladiny sildenafilu. Naopak vyšší dávky PDE5-I vyžaduje užití rifampicinu, phenobarbitalu, phenytoinu a karbamazepinu. U nemocných majících sníženou funkci ledvin a jater je nutné snížit dávku PDE5-I. U sildenafilu 50 mg stejně jako u dalších PDE5-I nevedlo současné podání alkoholu zdravým dobrovolníkům k potenciaci hypotenzních účinků alkoholu, pokud průměr maximální hladiny alkoholu v krvi dosahoval maximálně 80 mg/dl. Obecně platí, že podání alkoholu může mít nepříznivý vliv na dosažení erekce zvýšením prahu sexuální dráždivosti a přechodným poklesem krevního tlaku (10, 22, 23, 24, 25).

Nežádoucí účinky PDE5-I

Běžnými nežádoucími účinky léčby PDE5-I jsou cefalea, návaly, zrudnutí, kongesce nosní sliznice, dyspepsie, závrať a porucha barevného vidění, tadalafil může vést k bolestem svalů, zad a kloubů v 6 %. Sildenafil a vardenafil mohou vést k abnormalitám vizu v méně jak 2 %. Nežádoucí účinky léčby PDE5-I jsou lehké a opuštění léčby z těchto důvodů je srovnatelní s placebem. Závěry klinických studií a postmarketinková data ukazují, že PDE5-I jsou bezpečné v léčbě, nezvyšuji riziko vzniku srdečního infarktu (26,27).

Dávkování PDE5-I i nemocných s těžkou renální isnuficiencí

Perorální léčba u těžké renální insuficience (clearance kreatininu <30ml/min):

Sildenafil, počáteční dávka 25 mg, zvýšení na 100 mg možné, vardenafil, počáteční dávka 5 mg, zvýšení až na 20 mg je doporučeno. U tadalafilu je maximální dávka 10mg, denní podávání není doporučeno. Avanafil je u nemocných s těžkou renální insufuíciencí kontraindikován. Intrakavernózní léčba PGE1 vyžaduje opatrnost při koagulopatii (22, 23, 24, 25).

Doporučení k léčbě PDE5-I

1. Léčba musí být vytvořena na míru každému pacientovi
2. Noví pacienti by vždy měli mít léčbu, která představuje nejlepší poměr mezi účinností  a bezpečností.
3. Titrace dávky na maximální terapeutickou dávku
4. Lékaři se musí aktivně pacientů ptát na nežádoucí účinky během léčby
5. Léčbu je možné hodnotit až po užití 4-6 dávek přípravku
6. Do léčby je vhodné zahrnout také partnerku pacienta, pokud je to možné (28).

Sildenafil (Viagra)

Sildenafil byl uvedený na trh v roce 1998 jako první PDE5-I a způsobil revoluci v léčbě ED. Jeho užívání podporuje největší množství EBM. Užívá se 30 minut až 60 minut před sexuální aktivitou. Nástup účinku je od 30 - 60 minut po užití tablety. Maximální koncentrace v plazmě je dosaženo za 1 hodinu po podání, biologický poločas sildenafilu je 3-5 hodin. Zpomalení absorpce je zejména při požití masa s vysokým obsahem tuku. Za 12 hodin je vyloučeno celé množství účinné látky. Efekt léčby je u běžné populace 56 %, 77 % a 84 % při dávkování 25, 50 a 100 mg. Efekt dosahuje 90 % u pacientů s depresí, 45 %  po radikální PE. Úvodní dávka by měla být 50 mg s možným zvýšením na 100 mg. U pacientů s poškozením jater či ledvin je vhodné začít podáním 25 mg sildenafilu s možným navýšením dle tolerance až na 100 mg. U starších nemocných není nutné snižovat dávku. Sildenafil byl v klinických studiích zkoušený u specifických skupin pacientů s těžkou ED (10, 22). Disperzní forma sildenafilu dostupná v ČR od roku 2014 zvyšuje komfort nemocného při podání, farmakokinetické parametry jsou stejné. Od roku 2011 jsou k dispozici generické léky, od roku 2014 je dostupná disperzní forma originálního sildenafilu a od roku 2013 i dvou generických léků. Pod firemním názvem Revatio byl sildenafil zaregistrován k léčbě arteriální plicní hypertenze.

Tadalafil (Cialis)

V ČR je dostupný od roku 2003.  Je indikován k léčbě mírné až závažné ED. Maximální koncentrace v plazmě dosahuje za 2 hodiny.  Tadalafil nemá interakci s jídlem. Vylučovací poločas je 18 hodin. Účinek, pohotovost k erekci, trvá 36 hodin.  Proto je doporučeno užití nejvýše jednou za 48 hodin 10 nebo 20 mg tadalafilu. Od roku 2008 je schváleno denní užití 2.5-5 mg tadalafilu. Tadalafil 5 mg určený k dennímu podání byl koncem roku 2012 zaregistrovaný ke společné léčbě ED a LUTS (syndrom dysfunkce dolních močových cest). Nízkodávkovaný tadalafil lze užít v rámci ochrany erektilní funkce s cílem její včasné obnovy (penilní rehabilitace) u mužů  po radikální prostatektomii. Pro afinitu tadalafilu k PDE 11 způsobuje bolesti svalů a bolesti zad. Terapeutický efekt tadalafilu dosahuje u běžné populace 81 % (10, 23).

Vardenafil (Levitra)

Léčba byla zahájena v roce 2003. Vardenafil je účinný 30 minut po podání, obsah tuku v jídle více jak 57 % redukuje rychlost nástupu účinku. Dostupné dávky léku jsou 5, 10 a 20 mg. Efekt je 80 % u běžné populace ve srovnání 30 % placeba. V zahraničí je dostupná i disperzní forma vardenafilu (10, 24).

Avanafil (Spedra)

V Evropě byl EMA schválený v roce 2013. Je vysoce selektivní k fosfodiesteráze 5 a méně ovlivňuje ostatní izoenzymy PDE, což vede k menšímu riziku nežádoucích účinků. Klinické studie byly provedeny u běžné populace, diabetiků a mužů po radikální, bilaterálně nervy šetřící radikální prostatektomii. Avanafil má rychlý nástup účinku již od 15 minut po podání a jeho efekt byl prokázaný i 6 hodin po užití. Je dostupný v dávkách 50, 100 a 200 mg. Úvodní dávka je 100 mg s možným zvýšením na 200 mg. Může být podaný bez závislosti na jídle, ale opulentní strava prodlužuje jeho nástup účinku. Čtyři benefity avanafilu jsou: rychlost nástupu účinku, selektivita, bezpečnost a tolerance, trvání efektu (10, 25).

Generické léky v terapii ED

Léčivo, které je uvedeno na trh jako první svého druhu, je nazýváno originální. Generika jsou léčiva, která jsou vyráběna po vypršení patentové ochrany jiným výrobcem. Pro jednu léčivou látku existuje vždy pouze jeden originální lék, ale řada generických kopií, alternativ. V roce 2011 vypršela patentová ochrana sildenafilu a nastal doslova útok generických léků na český trh. Základní rozdíl mezi originálním lékem a generikem je ve vývoji. Vývoj originálního léku do registrace trvá 12-15 let. Z 10 tis. látek, u nichž se předpokládá na základě základního výzkumu léčivý účinek, je pouze jedna regisrována jako lék. Preklinické stadium výzkumu je následováno I. II. a III. fází klinického výzkumu na tisících až desetitisících dobrovolnících. Procedura schvalování FDA (Food and Drug Association) nebo EMA (European Medicine Agency) trvá 2 – 3 roky. Vývoj nového léku předpokládá rozvinutou výzkumnou základnu, průmysl i velké finanční zdroje, proto je na světě jen několik zemí, které nové léky vyvíjejí: USA, Francie, Německo, Japonsko. Náklady na výzkum nového léku dosahují k 1 miliardě USD a stále rostou. Naproti tomu registrace generika je poměrně jednoduchý proces. Výrobce generika musí předložit Certifikát o původu substance, dissoluční test realizovaný v laboratorních podmínkách, až bioekvivalenční studie probíhají na malém počtu 18-24 osob podáním obvykle jedné tablety. Účinnost není sledována. Přípustný poměr farmakokinetických vlastností originálního přípravku a generika, zejména maximální dosažená hladina v krvi, je v rozmezí 0.8-1.2.  Registrace generika trvá v průměru 3 měsíce a cena se pohybuje v řádu desítek miliónů Kč. Nástup generik na trh obvykle vede ke snížení ceny originálního léku. Vzhledem k tomu, že bývá na trhu řada generik, nemůže mít lékař praktické zkušenosti se všemi. Problémem u některých generik může být neznámý původ originální substance (výroba mimo Evropu), stabilita léku, někdy i čistota, což může vyústit v alergii či nesnášenlivost léku. Rozhodně by měl lékař varovat pacienty před nákupem generik na internetu. Riziková je také záměna jednoho generika za druhé, protože účinek se může lišit až od 40 % (29).  Z hlediska účinné a bezpečné léčby a také compliance pacienta je výhodné pokračovat u pacienta v původní započaté  léčbě než ji bezdůvodně měnit.  Compliance nemocného klesá s počtem neúspěšných terapeutických pokusů. Není přípustné zaměňovat v lékárně originální lék za generikum stejně jako jedno generikum za jiné. Extrémním nebezpečím pro pacienta je, že bude užívat současně dva generické léky s různým firemním názvem, takže může dojít k předávkování a poškození nemocného.                                                                             

Podtlakové přístroje v první linii léčby ED

K první linii léčby patří i používání podtlakových přístrojů (pump,VCD,Vacuum Constriction Device). Erekci navozují vlivem podtlaku. Dosažená erekce není příliš pevná, městnání žilní krve vede ke chladnějšímu, lividně zbarvenému penisu. Na kořen penisu je třeba naložit těsnící kroužek k zabránění odtoku krve. Maximální čas ponechání kroužku je 30 minut. U nemocných užívajících warfarin případně nízkomolekulární heparinové preparáty může léčba vést ke krvácivým projevům. Někteří nemocní popisují bolest penisu při užití VCD a oddálení ejakulace. Efekt definovaný erekcí dostatečné kvality dosahuje až 90 %. Spokojenost je mezi 27 % a 94 %. Podtlakové přístroje jsou vhodné zejména pro starší muže a jsou akceptovatelnou metodou pro stabilní partnerské svazky (1,10).

Rázová vlna nízké intenzity v léčbě ED

Nový nefarmakologický způsob léčby ED využívá lineární aplikaci rázové vlny nízké intenzity (LSWT, Low-Intensity Extracorporeal Linear Shock Wave Therapy). Mechanizmus účinku spočívá ve stimulaci eNOS (endoteliálních syntáz oxidu dusnatého), uvolnění VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) působící neovaskularizaci. Metoda je určena pro nemocné s vaskulární ED lehkého a středního stupně, pro působení na endoteliální úrovni je vhodná pro muže s DM. Popisovaný terapeutický efekt dosahuje 60-75 % s délkou trvání účinku po dobu dvou let. Nemocný podstoupí kúru čtyř sezení probíhajících s týdenním odstupem. Každé sezení trvá 15 minut. Aplikace rázové vlny je nebolestivá, pacient pociťuje pouhé šimrání v pohlavním údu. Metoda vyžaduje další ověření v kontrolovaných klinických studiích (10, 30).

Druhá linie léčby ED

V roce 1982 Ronald Virag při revaskularizační operaci aplikoval do topořivých těles penisu papaverin a tím odstartoval úspěšnou éru intrakavernózní léčby ED. V roce 1995 prostaglandin E1 nahrazuje priapogenní papaverin v intrakavernózní farmakoterapii (1). Intrakavernózní aplikace vazoaktivní látky představovala do nástupu PDE5-I zlatý standard v léčbě ED. Nejčastější a nejbezpečnější je použití prostaglandinu E 1 (PGE1, alprostadil) v dávce 5 až 20 mcg v zemích EU, v USA až 40 mcg. Papaverin a phentolamin jsou k dispozici v zahraničí, kde jsou používány k intrakavernózní léčbě v kombinaci s PGE1, avšak s možným vyšším rizikem vedlejších účinků (př. Trimix,USA). U nás můžeme nemocnému doporučit kombinaci PGE1 s inhibitory PDE5 v případě, že dosažená rigidita penisu i po aplikaci maximální dávky PGE1 není dostatečná. Intrakavernózní léčba i její kombinace s PDE5-I patří do rukou zkušeného androloga.  

Indikace léčby a vytestování účinné dávky PGE1

Intrakavernózní léčba PGE1 by měla být doporučena non-respondérům perorální léčby PDE5-I, pacientům s těžkou ED. Z injekční léčby profitují diabetici, muži po radikální prostatektomii, pacienti s těžkou ED vaskulární etiologie nebo pacienti s poúrazovou transverzální míšní lézí. Intrakavernózní léčbu zahajujeme po podepsání informovaného souhlasu u motivovaného, dobře edukovaného nemocného s přirozenou inteligencí, dobrým zrakem a zachovanou jemnou motorikou ke zvládnutí přípravy injekce a autoaplikace do topořivých těles. Nemocný podstoupí sérii testovacích ambulantních sezení s cílem vytestování účinné dávky PGE1 k navození rigidní erekce nepřesahující délku trvání 60 minut. Součástí testovacích sezení je osvojení si zásad asepse nemocným, přípravy autoinjekce a techniky autoaplikace. Nemocný je poučený o zásadách likvidace použitého zdravotnického materiálu (6, 7). Efekt léčby PGE1 je vysoký, dosahuje 87 - 93,5 %. I přes vysokou účinnost intrakavernózní léčby bývá často opouštěna, a to až v 68 %, nejvyšší drop-out je v prvních 2 - 3 měsících. Jednou za tři měsíce by měl pacient být odeslaný na sonografickou kontrolu s cílem vyloučení fibrotických změn penisu. U aplikace PGE1 se vyskytují mezi 0,5 -2 %, po přerušení léčby mizí. Podepsaný informovaný souhlas by měl obsahovat i poučení nemocného, že při trvání erekce 4 hodiny se musí obrátit na konkrétně uvedené urologické pracoviště s nepřetržitým provozem. Komplikací aplikace PGE1 je vznik prolongované erekce (5 %) v délce trvání 4 - 6 hodin a priapismus (1 %), pokud erekce trvá déle jak 6 hodin. U poučeného a dobře vedeného nemocného není důvod, aby k této komplikaci došlo. Priapismus v délce trvání nad 24 hodin významně zvyšuje riziko ireverzibilní fibrózy topořivých těles, která byla popsána u všech mužů, u kterých erekce trvala více jak 48 hodin. Běžnou komplikací injekční léčby nevyžadující léčbu je hematom v místě vpichu. Pokud nemocný nezvládá techniku autoaplikace, může ho zastoupit motivovaná, poučená partnerka. Kontraindikace intrakavernózní léčby je u mužů majících sklon ke vzniku priapismu (srpkovitá anémie, mnohočetný myelom, leukémie), u nemocných používajících antikoagulační léčbu, s induratio penis plastica, dekompenzovaným diabetem, hypertenzí a srdečním selháním, kratší dobou než 3 měsíce po prodělání srdečního infarktu či CMP, v celkově těžkém stavu, se závažnou psychiatrickou morbiditou, s výrazně sníženým intelektem, či se sexuálně přenosnými chorobami (1, 6, 7, 10, 31).

Intrauretrální PGE1

Prostaglandin E 1 byl vyvinutý pro léčbu ED i v podobě intrauretrálního gelu, který v ČR není k dispozici.

Třetí linie léčby ED

Třetí linie léčby ED je invazivní, chirurgické řešení spočívající v implantaci penilní protézy. Protézy dělíme na semirigidní implantáty a inflatabilní, hydraulické protézy V roce 1973 popsal Scott implantaci hydraulické protézy, která se skládá ze třech částí: rezervoáru tekutiny, umístěném v dutině břišní, pumpičky implantované do skrota a protézek, které se vkládají do peroperačně dilatovaných topřivých těles. Principem funkce hydraulické protézy je uzavřený koloběh tekutiny: při kompresi pumpičky vycestuje tekutina do protézek, dojde ke ztvrdnutí penisu. Glans penis a spongiózní tělesa zůstávají fluidní (32). Pacienti dávají přednost inflatabilním protézám, protože dosažená erekce je „více přirozená“, přestože je tento způsob léčby finančně nákladný. Cena inflatabilní protézy dosahuje až 200 tisíc Kč, zdravotní pojišťovny nehradí operaci a hospitalizaci spojenou s výkonem. Komplikace dosahují v průměru 8 %. Infekce se objevuje ve 2 - 4 %, selhání mechaniky v 5 - 10 %. Satisfakce předem poučených pacientů dosahuje 70-80 % (1, 10, 33).

Závěr

Většina nemocných s ED profituje z perorální léčby PDE5-I. Při indikaci léčby PDE5-I je třeba respektovat zásady Princetonského konsenzu a doporučit obnovení sexuální aktivity pouze nemocným s nízkým rizikem kardiovaskulárních komplikací při sexuální aktivitě. Perorální léčba PDE5-I vyžaduje dohled lékaře nad léčbou se sledováním efektu a nežádoucích účinků, ale spokojenosti s léčbou. Intrakavernózní léčba prostaglandinem E1 v druhé linii by u non-respondérů perorální léčby neměla být opomíjena. Terapeutickou škálu obohatila v posledních létech nefarmakologická léčby pomocí rázové vlny. Cílem léčby ED je spokojený pacient i jeho partnerka.

MUDr. Taťána Šrámková, CSc.
Urologická klinika VFN a 1. LF UK
Ke Karlovu 6, 120 00Praha
e-mail: sramkova.t@gmail.com 

---