Neutropenie

1.1. Úvod

V předkládaném textu se pokusím komplexně uchopit neutropenii jako patofyziologický stav, definovat jej, shrnout příčiny, které k němu vedou, a možné přístupy k jeho ovlivnění, z nichž hlavní je použití růstových faktorů, konkrétně G-CSF (granulocyte colony-stimulating factor, faktor stimulující granulocytární kolonie) v jeho různých farmakologických formách. Velká část textu je věnována přístupu ke komplikaci neutropenie, tedy k febrilní neutropenii, akutnímu stavu s významnou morbiditou a mortalitou, který vyžaduje razantní přístup přizpůsobený klinickému stavu pacienta, základní příčině neutropenie a jejím charakteristikám. O prognóze pacienta zde rozhoduje adekvátní antibiotická léčba. Volba antimikrobních preparátů musí brát zřetel na stav pacienta a epidemiologii prostředí i na nepříznivý globální vývoj rezistence bakterií (i jiných původců).

1.2. Definice

V klinických studiích se definice různí, jedna z možných zní, že jde o stav, kdy je absolutní počet neutrofilních granulocytů menší než 1,5 × 109/ l. V definicích febrilní neutropenie se objevuje také absolutní počet neutrofilních granulocytů menší než 0,5 × 109/l nebo 1,0 × 109/l s předpokladem dalšího poklesu. Klinicky je nejvýznamnější hodnota 0,5 × 109/l, protože jde o hranici, pod kterou je zvýšené riziko klinicky významných infekčních komplikací. Jako velmi těžkou či hlubokou neutropenii označujeme hodnotu neutrofilních granulocytů nižší než 0,1 × 109/l.

1.3. Příčiny neutropenie

S neutropenií se nejčastěji setkáváme v kontextu onkologické léčby. Jde o očekávanou komplikaci podané chemoterapie, na kterou vcelku automaticky reagujeme doporučenými postupy dle rizikovosti situace – antimikrobní prevencí, režimovými opatřeními, v indikovaných případech aplikací G-CSF, poučením, jak se zachovat při manifestaci infekce atd. Neutropenie může však mít i jiné příčiny a může být překvapivou manifestací různých onemocnění – i tehdy však, je-li dostatečně hluboká, s sebou nese zvýšené riziko závažných infekcí. Zjednodušený souhrn příčin neutropenie shrnuje tabulka 1. Neutropenii často nacházíme v rámci pancytopenie. Vyšetřovací plán pro nově zjištěnou neutropenii nejasného původu bývá komplexní a vždy vyžaduje vyšetření kostní dřeně.

Tabulka č. 1: Zjednodušený souhrn příčin neutropenie

Onkologická terapie Cytostatika, radioterapie
Infekce Herpetické viry, tuberkulóza, HIV
Systémová onemocnění pojiva Lupus, revmatoidní artritis
Nežádoucí účinky léků Např. sulfonamidy, chloramfenikol, fenytoin, karbamazepin, nízké dávky methotrexátu v revmatologii a mnoho dalších
Infiltrace kostní dřeně malignitou Leukemie (bývá pancytopenie), myelodysplastické syndromy
Vrozené neutropenie

1.4. Primární prevence neutropenie vzniklé po chemoterapii

Dobu trvání neutropenie a pravděpodobnost infekčních komplikací lze snížit podáváním růstových faktorů granulopoézy pacientům se závažným rizikem vzniku infekce.

Podle platných doporučení (1–4) je namístě takto preventivně postupovat, je-li chemoterapeutický cyklus spojen s 20% a vyšším rizikem vzniku febrilní neutropenie, k rozvaze je to i při riziku 10–20 % – zde zohledňujeme další rizikové faktory – viz dále. V reálné klinické praxi je pak doporučeno přiklonit se ke G-CSF prevenci také u pacientů nad 65 let, s horším performance statusem, horším nutričním stavem či se závažnějšími komorbiditami a poruchami orgánových funkcí. U těchto rizikových pacientů může být G-CSF namístě i v případě méně myelosupresivních protokolů. (5)

Rozvoj febrilní neutropenie je klinicky významný prognostický faktor. Pacienti se solidními tumory a lymfomy, kteří prodělali febrilní neutropenii, měli o 15 % vyšší mortalitu nežli pacienti bez této komplikace. Neznamená to automaticky, že použitím G-CSF snížíme mortalitu, ale podávání růstových faktorů prokazatelně snižuje četnost dokumentovaných infekcí, febrilních neutropenií i hospitalizací k antibiotické terapii. Efekt na snížení mortality ze všech příčin není tak jasný a provedené metaanalýzy došly k různým závěrům. (6)

V terapii pacientů s AML a MDS je používání G-CSF ovlivněno obavou ze stimulace receptorů pro tyto faktory přímo na maligním klonu. Některé metaanalýzy uvádí také minimální riziko vzniku sekundární AML či MDS spojené s používáním G-CSF v podpůrné terapii primárního nádoru. Má se za to, že profit v případě správné indikace převažuje, ale vede to například k otázce zhodnocení rizika podávání růstových faktorů zdravým dárcům kmenových buněk krvetvorby, což je téma přesahující zaměření tohoto článku.

1.5. Sekundární prevence neutropenie

Sekundární prevencí se myslí podání G-CSF v následujících cyklech v případě, že předchozí cykly byly komplikovány rozvojem febrilní neutropenie. Doporučeným postupem bývá redukce dávky či odklad chemoterapie. V případě, že je prokázáno, že snížení RDI (relative dose intensity, relativní intenzita dávky) může ovlivnit celkový výsledek léčby, může být podání G-CSF namístě.

1.6. Terapeutické použití G-CSF u pacientů s již rozvinutou neutropenií a febrilní neutropenií

V situaci již rozvinuté postchemoterapeutické neutropenie není podání G-CSF indikováno, neboť nebylo prokázáno klinicky významné snížení počtu infekcí či nutných hospitalizací.

V případě rozvinuté febrilní neutropenie se doporučení odborných společností liší, ale jako rozumné se jeví individualizovat přístup k pacientům dle rizikovosti. Pro pacienty s těžkým septickým průběhem infekce, hlubokou a dlouhodobou neutropenií nebo pro pacienty s fungálními infekcemi je vhodné podání G-CSF zvážit. (2) Autor článku by v případě podobných stavů u leukemických pacientů s podáním neváhal.

1.7. Význam G-CSF k udržení RDI

RDI vyjadřuje procento plánované dávky protinádorové chemoterapie za určitý čas z původně plánované (ideální) dávky. Snížení RDI zásadně ovlivňuje výsledky zvláště kurativní léčby. Dlouhodobé sledování pacientek s časným stadiem karcinomu prsu léčených v rámci studie režimem CMF ukázalo, že 20leté DFS (disease-free survival, doba přežití bez nemoci) představovalo 52 % u skupiny nemocných, jež dostala nejméně 85 % plánované dávky chemoterapie, oproti 27 % nemocných, u kterých byla RDI < 85 %. Jiná analýza, opět u žen s karcinomem prsu, ukázala, že 10leté OS (overall survival, celkové přežití) bylo signifikantně nižší u žen, jež dostaly < 95 % RDI (73,9 %), oproti 84,2 % žen, u nichž RDI dosáhla ≥ 95 %. U další publikované skupiny pacientů léčených pro NHL bylo pozorováno zlepšování OS s narůstající průměrnou RDI. Hluboká neutropenie a následná febrilní neutropenie mohou vést ke snížení RDI s negativními následky na snížení RDI. Profylaktické podávání G-CSF představuje klíčový faktor k udržení (stoprocentní) RDI a umožňuje pacientům podstoupit plánovanou terapii. (7)

Zdánlivě paradoxně ale hloubka postchemoterapeutické neutropenie v některých studiích korelovala s lepšími celkovými výsledky. Pravděpodobně je míra neutropenie obrazem individuálním a je přímým ukazatelem cytotoxické aktivity léčiv a jejich účinku.

1.8. Volba preparátu G-CSF

Na současném českém trhu není k dispozici žádný léčivý přípravek obsahující GM-CSF (granulocyte-macrophage colony-stimulating factor, faktor stimulující granulocytární a makrofágové kolonie), a proto možnosti jeho užití nyní pomíjím. Jsou k dispozici G-CSF obsahující filgrastim, pegfilgrastim a lipegfilgrastim. Filgrastim se aplikuje jako série injekcí 1× denně až do obnovení normálního absolutního počtu neutrofilů, v průměru je k tomuto cíli potřeba aplikovat 11 injekcí na jeden cyklus chemoterapie. Pegfilgrastim a lipegfilgrastim se podávají jednou v každém cyklu chemoterapie. Recentní metaanalýza (8) prací s filgrastimem, pegfilgrastimem a lipegfilgrastimem vedla k následujícím závěrům: Lipegfilgrastim vedl ve srovnání s ostatními preparáty ke statisticky významnému snížení incidence těžké neutropenie po 2–4chemoterapeutickém cyklu. Ve srovnání s filgrastimem a pegfilgrastimem lipegfilgrastim významně zkracuje dobu do obnovy počtu granulocytů. Primární profylaxe podáváním G-CSF je zejména v případě myeloablativních chemoterapeutických režimů zásadní pro prevenci febrilní neutropenie a závažné neutropenie.

1.9. Dávkování G-CSF

V primární i sekundární prevenci se filgrastim podává denně v dávce 5 µg/kg/den s. c. 24–72 hodin po ukončení chemoterapie za monitorace krevního obrazu 2× týdně až do obnovy počtu neutrofilních granulocytů nad 0,5 × 109/l. Je vhodné se vyhnout podání těsně před dalším cyklem chemoterapie nebo souběžně s ním, což může být spojeno s hlubší myelosupresí. Pegfilgrastim se dospělým podává jednorázově v dávce 6 mg s. c. 24 hodin po dokončení chemoterapie a po jeho podání má být alespoň 14 dní pauza do podání další chemoterapie. Lipegfilgrastim v jednorázové dávce 6 mg s. c. se podává také 24 hodin po dokončení chemoterapie.

2. Febrilní neutropenie

Febrilní neutropenie, tedy horečka u pacienta s nízkým počtem neutrofilních granulocytů v periferní krvi, bývá přesněji pro účely klinických studií definována jako teplota 38,3 °C nebo 38,0 °C trvající alespoň jednu hodinu nebo změřená dvakrát v průběhu 12 hodin, je-li absolutní počet neutrofilních granulocytů < 0,5 × 109/l nebo < 1 × 109/l s předpokladem dalšího poklesu na < 0,5 × 109/l.

2.1. Úvod

V roce 1966 Bodey et al. (9) ukázali na jasnou souvislost mezi počty neutrofilních granulocytů a frekvencí infekčních komplikací. V roce 1972 Schimpf et al. (10) prokázali významnou korelaci předchozí kolonizace a následné infekce kmeny Pseudomonas aeruginosa. Pseudomonádové infekce byly neovlivnitelné a devastující až do zavedení karbenicilinu do praxe, stejně jako infekce bakteriemi rodu Staphylococcus aureus před objevem meticilinu. Z tohoto období pochází dodnes skloňovaný požadavek na antipseudomonádovou aktivitu antibiotik užívaných v léčbě febrilní neutropenie. Bohužel profil citlivosti některých nozokomiálních kmenů Pseudomonas aeruginosa v současné době takovou volbu ani neumožňuje (např. kmeny citlivé jen na kolistin). Dalším pokrokem v podpůrné péči bylo zavedení G-CSF a GM-CSF, jejichž použití zkrátilo trvání neutropenie a frekvenci infekčních epizod. Z 80. let na základě počtem pacientů nevelkých prací pochází koncept empirické antimykotické léčby podávané pacientům s febriliemi trvajícími i přes adekvátní antibiotickou léčbu. (11)

2.2. Riziková stratifikace

Klasicky bývá uváděna riziková stratifikace neutropenických pacientů (a z ní vycházející vymezení nízce rizikových pacientů) podle MASCC skóre. (12) Příznaky v průběhu infekční ataky musí být neustále přehodnocovány a míra intervencí a monitorace, event. přesun na jednotku intenzivní péče musí být možné kdykoliv. Zhodnocení rizika u konkrétního pacienta je z praktických důvodů vhodné rozdělit na rizikové faktory přítomné před vznikem infekční komplikace a na posouzení tíže stavu a odhad prognózy v době probíhající infekce.

2.3. Rizikové faktory známé předem

• Očekávaná délka a hloubka neutropenie (počty granulocytů pod 0,1 × 109/l a doba neutropenie nad 7 či 10 dnů jsou vysoce rizikové).

• Stav maligního onemocnění (remisní/nonremisní stav).

• Přítomnost komorbidit.

• Anamnéza průběhu předchozích neutropenických fází a kolonizace významnými patogeny (zvláště gramnegativními kmeny).

• Riziko těžkého průběhu neutropenických infekcí je do určité míry dáno také geneticky – polymorfismem v různých složkách imunitního systému, především nespecifické imunity (polymorfismus toll like receptorů, deficit manózu vázajícího lektinu apod.). V klinické praxi není tato stratifikace dosud běžně užívána. (13)

2.4. Klinické známky závažnosti probíhajícího stavu vedoucí k nutnosti zvýšené monitorace, event. transportu na jednotku intenzivní péče (14)

• Hypotenze (systolický tlak pod 90 mmHg nebo nutnost podat vazopresory) nebo známky šoku.

• Arteriální pO2 pod 60 mmHg na vzduchu nebo nutnost umělé plicní ventilace.

• Bolest břicha a/nebo průjem, známky dehydratace, opakované zvracení.

• Hyperglykemie, hyperkalcemie.

• Diseminovaná intravaskulární koagulace.

• Zmatenost či jinak pozměněný stav vědomí.

• Známky srdečního selhání viditelné v rtg. obraze nebo vyžadující terapii, arytmie.

• Krvácení vyžadující transfuzi.

• Známky renální insuficience s nutností i. v. hydratace či očišťovací metody.

 2.4.1. Mikrobiologické prostředí jako rizikový faktor

Volba antibiotik proto vychází ze znalostí lokální epidemiologie zdravotnického zařízení. Proto je důležité provádět pravidelnou monitoraci pacientů, abychom mohli na základě těchto znalostí lépe reagovat na epizody febrilní neutropenie. Pro případ vzniku těžkého (šokového) septického stavu je nutno mít na pracovišti definovanou antimikrobní kombinaci, která pokryje všechny rezistentní patogeny vyskytující se v pravidelném monitoringu (viz níže – deeskalační přístup).

2.5. Klinický obraz

2.5.1. Febrilní neutropenie

Termín febrilní neutropenie je shrnující a zjednodušující, označuje urgentní stav v jeho počátcích. Často již při manifestaci horečky můžeme z klinických příznaků soudit na počáteční stadium některé klinicky definované jednotky (např. bolest při nádechu může signalizovat rozvoj pleuropneumonie již při první horečce), vzácněji můžeme odhadovat i původce (gramnegativní sepse manifestující se od počátku šokovým stavem). S postupem času a na základě provedených vyšetření lze během několika dnů některé stavy překlasifikovat na klinicky dokumentované infekce (plicní, enterokolitidy, kožní, katétrové) nebo na mikrobiologicky dokumentované infekce. V některých případech zůstává i po několika dnech stav pouze v diagnostické kategorii febrilní neutropenie. Častým klinickým případem bývá perzistence teplot i přes adekvátní antimikrobní terapii nebo jejich rekurence po alespoň dvoudenním afebrilním stavu – rekurentní febrilie. Perzistující febrilie déle než 72 hodin neznamenají pro pacienta vyšší rizika, je-li jeho klinický stav dobrý a stabilní. Mezi pacienty s teplotou perzistující po 72 h je u 60 % klinický stav zlepšen, ve 20 % stabilní a ve 20 % zhoršen. Pacienti ve zhoršeném klinickém stavu vyžadují úpravu antimikrobní terapie po 72 hodinách trvání teplot. Příčin může být mnoho (rozpad tkání, polékové teploty, formace abscesového ložiska, …), ale často jde jen o pomalejší efekt jinak dobře účinkujících antimikrobních léků. Některá agens jsou známa tím, že jimi způsobené teploty ustupují pomaleji než za 72–96 hodin (stafylokoky negativní na koagulázu, Rothia mucilaginosa, enterokoky, atypická mykobakteria). V případě rekurentní teploty je vždy nutno zvažovat mykotickou etiologii, případně infekci rezistentními mikroorganismy. Rekurentní febrilie s sebou nese vyšší morbiditu a mortalitu. Klinický obraz může být dále modifikován základní diagnózou a její terapií. U pacientů, jejichž protinádorová terapie obsahuje vysoké dávky kortikosteroidů, vídáme závažné infekce s vysokým nárůstem zánětlivých parametrů, ale bez horečky. Kromě laboratorních známek zánětu je nutná vysoká míra suspekce, s níž je nutné přistupovat k příznakům, jako jsou změna psychického stavu či psychomotorického tempa, dyspepsie, tachykardie či pokles krevního tlaku. V nejrizikovějších obdobích léčby mohou být i jemné změny celkového stavu známkou počínající sepse a indikací k agresivní antimikrobní terapii. V praxi může jít o typický případ hluboké hypotenze s dramatickým začátkem, třesavkou, tachykardií či poruchou vědomí nebo o pomalejší proces trvající několik hodin až dnů, kdy u pacienta ve febrilní neutropenii poklesne tlak k hraničním hodnotám a rozvíjí se oligurie a laboratorní známky tkáňové hypoperfuze. Těžká sepse se může projevit jen poklesem hodnot krevního tlaku (uvádí se o 40 mmHg) k hraničním hodnotám a psychickými změnami. Jde o stavy vyžadující okamžitou empirickou agresivní antimikrobní terapii a komplexní intenzivní péči.

2.5.2. Klinicky dokumentovaná infekce

Klinicky dokumentovanými infekcemi rozumíme bakteriální plicní záněty, neutropenické enterokolitidy, katétrové infekce, infekce měkkých tkání a jiné stavy, kdy neznáme etiologické agens, ale fokus či typický soubor klinických příznaků.

2.5.3. Mikrobiologicky dokumentované infekce

O mikrobiologicky dokumentovanou infekci jde v případě záchytu odpovídajících agens v hemokulturách nebo v případě sterilních odběrů z cílové zánětlivě změněné a klinické příznaky vyvolávající tkáně (BAL při plicním zánětu, punkce abscesu) nebo při průkazu toxinu Clostridium difficile při známkách kolitidy.

2.6. Diagnostika

Zásadní je zjištění subjektivních obtíží včetně dotazů na bolest (hlava, bolest při nádechu, břicha), kašel, kvalitu stolice, zrakové obtíže, pocity zmatenosti, rovnováhu, bolesti v okolí invazivních vstupů, pocity napětí a otoky. Dále je nezbytné pečlivé fyzikální vyšetření, neopomenout posouzení kůže, sliznic a perianální oblasti, kontrolu míst invazivních vstupů, krvácivé známky, tlak, puls (inadekvátní tachykardie!), periferní prokrvení, posouzení kvality vědomí a meningeálních příznaků. K iniciálnímu vyšetření u febrilního neutropenického pacienta patří i rentgen hrudníku (podle některých doporučení včetně boční projekce). Další zobrazení CT, ultrazvukem či magnetickou rezonancí jsou indikována podle příznaků u konkrétního pacienta. Laboratorní vyšetření musí obsahovat krevní obraz, vyšetření koagulačních parametrů včetně fibrinogenu a hodnoty D-dimerů, iontogram, vyšetření renálních a jaterních funkcí, glykemii, opakované odběry k posouzení dynamiky CRP a/nebo PCT, jsou-li známky sepse, pak také opakované odběry hodnoty laktátu a parametrů acidobazické rovnováhy. Perzistující febrilie bez lokalizujících příznaků vyžaduje provedení CT plic s vysokou rozlišovací schopností a většinou též ultrazvuk břicha. Průkaz původce infekce a vyšetření jeho citlivosti k antibiotikům jsou základní podmínkou cílené antibiotické léčby. U hematoonkologických pacientů jsou infekční komplikace často vyvolány podmíněně patogenními mikroorganismy; zde je nutná úzká spolupráce ošetřujícího lékaře s klinickým mikrobiologem, aby byl nález interpretován v kontextu celkového onemocnění. Hemokultivace, průkaz původce v krvi nemocného, při infekci se systémovými projevy je jedním z nejdůležitějších vyšetření. Ve febrilní neutropenii odebíráme standardně tři páry hemokultur à 10 ml krve na lahvičku (2 páry bývají považovány za minimum). Mezi jednotlivými páry hemokultur ponecháváme interval 20 minut, antibiotika podáváme již po odběru prvního páru. V dalších dnech při febriliích odběr hemokultur paušálně neopakujeme.

2.7. Antibiotická profylaxe

Aktuální doporučení (česká a většina zahraničních) doporučují antibiotickou profylaxi, primárně fluorochinolony pro vysoce rizikové pacienty (indukční terapie pro akutní leukemie a neutropenie po alogenní transplantaci kmenových buněk krvetvorby), kteří mají hlubokou neutropenii déle než 10 dní. Stejně tak je možné tento přístup použít u pacientů s déle než 7 dní trvající neutropenií (autologní transplantace kmenových buněk krvetvorby). Pro nízce rizikové neutropenie v léčbě lymfoproliferací a solidních tumorů není paušální antibiotická profylaxe doporučena. Instituce, které užívají preventivní fluorochinolony, by měly monitorovat epidemiologickou situaci a zachytit tak případný nárůst výskytu rezistentních kmenů.

2.8. Terapie

2.8.1. Rozhodnutí o hospitalizaci

Část nízce rizikových pacientů s febrilní neutropenií provázející terapii malignity může být léčena ambulantně perorálními antibiotiky. K jejich identifikaci je možné použít zmíněné MASCC skóre v kombinaci s klinickým úsudkem. Důležitá je nejen rozvaha nad aktuálním stavem a komorbiditami, ale také nad možností zabezpečit dohled a včasný dojezd do nemocnice při zhoršení stavu (pečující osoba, telefonický kontakt, automobil před domem, dojezd do 60 minut). Čas je nutné věnovat poučení pacienta a jasným instrukcím pro případ zhoršení stavu. Také perorální antibiotika (většinou v kombinaci fluorochinolon + amoxicilin/klavulanát) mají být podána do 1 hodiny od vyšetření a pacient by měl být před dimisí ještě 4 hodiny observován. (15)

2.8.2. Rychle

K febrilní neutropenii je třeba přistupovat jako k urgentnímu stavu, prodleva mezi vznikem febrilie a podáním adekvátní antibiotické léčby zvyšuje mortalitu. (16, 17) Jiná než bakteriální etiologie nebývá příčinou iniciální febrilní epizody v neutropenii. Na každém pracovišti je vhodné mít zpracovaná pravidla, která prodlení minimalizují. V nemocničním provozu vede delegování podání antibiotik na sestru podle předem připravené ordinace lékaře k významné úspoře času (prodleva 32 min namísto 75 min). (18)

2.8.3. Adekvátně

Empirické antibiotikum pro léčbu febrilní neutropenie musí být voleno s ohledem na rizikový profil pacienta, jeho aktuální stav a epidemiologickou situaci konkrétního oddělení. Obecně se rozlišují dva přístupy k iniciální léčbě – eskalační (klasický) a deeskalační. Eskalačním přístupem popisujeme zahájení terapie antibiotiky, která pokrývají většinu potenciálních patogenů, ale ne multirezistentní organismy. Jde o přístup vhodný pro centra s nízkou incidencí multirezistentích kmenů v případě lehčího klinického průběhu. Užití deeskalačního přístupu znamená podání antibiotik s nejširším spektrem (nejčastěji karbapenemů) v první linii s následnou deeskalací na antibiotika s omezenějším spektrem na základě mikrobiologických výsledků a klinického stavu. Je užíván vždy při těžkém klinickém průběhu, zvláště v těžké sepsi. V centrech s vysokou incidencí multirezistentních kmenů může být užití deeskalačního přístupu jedinou možností léčby. Podle současných doporučení používáme v iniciální fázi febrilní neutropenie v klasickém eskalačním přístupu monoterapii některým z následujících beta-laktamových antibiotik: cefepimem, piperacilinem/tazobaktamem, ceftazidimem, cefoperazonem/sulbaktamem a v případě nutného použití deeskalačního přístupu pak meropenem nebo imipenem/cilastatinem. Kombinaci uvedených beta-laktamových antibiotik s aminoglykosidem (amikacin, netilmicin, gentamycin, tobramycin) užíváme při podezření na infekci rezistentní bakterií a u pacientů v těžkém klinickém stavu. Glykopeptidy patří do iniciální kombinace jen v přísně definovaných případech (kolonizace MRSA, suspekce na katétrovou sepsi, těžká sepse a šok). Z uvedeného vyplývá, že na pracovišti s nepříznivou epidemiologickou situací (výskyt multirezistentních pseudomonád, klebsiel produkujících širokospektrou beta-laktamázu) užíváme v septickém šoku deeskalační přístup s iniciálním podáním kombinace karbapenem + kolistin + vankomycin + echinokandin.

2.8.4. Správné dávkování antibiotik

Zjednodušeně lze uvést, že většinu antimikrobních látek užíváme v maximálních doporučovaných dávkách. Přesnější by bylo uvést, že je třeba vyvinout maximální snahu o optimalizaci dávkování (kontrolami hladin léků, podáváním beta-laktamů či glykopeptidů v dlouhodobých infuzích apod.) a vyloučit subterapeutické dávky, které nejsou dostatečně účinné a vedou k riziku vzniku rezistence.

2.8.5. Trvání antimikrobní léčby

Doba antibiotické terapie febrilní neutropenie je dlouhodobě kontroverzní téma a v současné době se dostává do popředí snaha minimalizovat selekční tlak dlouhodobé antimikrobní léčby jejím zkracováním. Klasické doporučení v různých obměnách zní: ukončit antimikrobní terapii po vymizení známek infekce a po reparaci granulopoézy. Někteří odborníci doporučují ukončit antimikrobní terapii bez ohledu na počet neutrofilů, je-li pacient afebrilní alespoň 48 hodin. Pro pacienty ve vysokém riziku může jít o riskantní postup, ale dobře nastavený protokol s dohledem dedikovaného lékaře umožnil v podmínkách klinické studie významně snížit spotřebu karbapenemů bez zvýšení morbidity či mortality i v případě pacientů v indukční terapii pro akutní leukemii. (19)

2.8.6. G-CSF v terapii febrilní neutropenie

Doporučení odborných společností týkající se podání G-CSF spolu s antibiotiky v terapii febrilní neutropenie se různí, protože chybí průkaz o snížení mortality ze všech příčin či mortality z infekční příčiny. V úvahu je třeba brát také určitá rizika – bolesti kostí, prohloubení trombocytopenie, plicní komplikace, bolestivou splenomegalii apod. Osobně se domnívám, že u vysoce rizikových pacientů (hluboká neutropenie, trvání déle než 10 dní) je v případě komplikovaných průběhů (sepse, hypotenze, pneumonie, mykotické infekce) nutné použít G-CSF ke zkrácení doby do obnovy granulopoézy.

2.8.7. Poznámky k terapii v éře narůstající bakteriální rezistence

Narůstající výskyt multirezistentních patogenů mezi původci infekcí neutropenických pacientů vede k častějšímu užívání deeskalačních strategií, tedy použití karbapenemů či kombinace karbapenemů s dalším antibiotikem v první linii. Stále častěji jsou tigecyklin, colistin, fosfomycin, linezolid a daptomycin používány ne jako rezervní antibiotika, ale v časných fázích terapie rizikových pacientů v nepříznivé epidemiologické situaci. (20, 21) Odborné společnosti doporučují zavádět restriktivní antibiotická opatření, která berou v úvahu nejen okamžitý prospěch konkrétního pacienta, ale také udržitelnost do budoucna. Časné deeskalace, omezení používání karbapenemů a ukončování antibiotické terapie v neutropenii jsou cestou k významnému snížení spotřeb, nákladů a snad i ke zlepšení či udržení epidemiologické situace. (22) Bezpečnou aplikaci podobně restriktivních přístupů prokázala například recentní studie i u pacientů s akutními leukemiemi a po alogenní transplantaci kostní dřeně. (19) Trvalá komunikace s mikrobiologickou laboratoří v reálném čase je podmínkou bezpečnosti podobných strategií.

3. Závěr

Neutropenie je závažný klinický stav, který obligátně provází cytostatickou léčbu, ale může mít i jiné příčiny. Predisponuje k rozvoji infekčních komplikací. Komplexní zhodnocení rizikovosti situace (aktuální klinický stav pacienta a komorbidity, složení cytostatické léčby, epidemiologická situace) umožňují primární i sekundární prevenci rozvoje infekční komplikace G-CSF nebo zvážení prevence antimikrobními preparáty. Febrilní neutropenie vyžaduje okamžitou empirickou terapii následovanou snahou o zobrazovací a mikrobiologickou diagnostiku umožňující cílenou terapii. V době narůstající incidence multirezistentních agens nabývá na důležitosti kontrola epidemiologické situace prostřednictvím rozumné antibiotické politiky. Pouze pečlivé sledování stavu pacienta a identifikace rizikových faktorů umožňují volbu mezi eskalačním a deeskalačním principem antibiotické léčby.

  1. Smith T. J., Bohlke K., Lyman G. H., et al. Recommendations for the Use of WBC Growth Factors: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol 2015; 33: 3199.
  2.  National Comprehensive Cancer Network (NCCN). NCCN Clinical practice guidelines in oncology. https://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/neuroendocrine.pdf (Accessed on July 22, 2018).
  3.  Klastersky J., de Naurois J., Rolston K., et al. Management of febrile neutropaenia: ESMO Clinical Practice Guidelines. Ann Oncol 2016; 27: v111.
  4.  Weycker D., Li X., Barron R., Wu H., Morrow P. K., Xu H., Reiner M., Garcia J., Mhatre S. K., Lyman G. H. Importance of Risk Factors for Febrile Neutropenia Among Patients Receiving Chemotherapy Regimens Not Classified as High-Risk in Guidelines for Myeloid Growth Factor Use. J Natl Compr Canc Netw. 2015 Aug; 13 (8): 979–86.
  5.  Bennett C. L., Djulbegovic B., Norris L. B., Armitage J. O. Colony-stimulating factors for febrile neutropenia during cancer therapy. N Engl J Med. 2013 Mar 21; 368 (12): 1131–9.
  6.  Lalami Y., Klastersky J. Impact of chemotherapy-induced neutropenia (CIN) and febrile neutropenia (FN) on cancer treatment outcomes: an overview about well-established and recently emerging clinical data. Crit Rev Oncol Hematol 2017 Dec; 120: 163−179.
  7. Bond T. C., Szabo E., Gabriel S., Klastersky J., Tomey O., Mueller U., Schwartzberg L., Tang B. Meta-analysis and indirect treatment comparison of lipegfilgrastim with pegfilgrastim and filgrastim for the reduction of chemotherapy-induced neutropenia-related events. J Oncol Pharm Pract. 2018 Sep; 24 (6): 412–423, doi:10.1177/1078155217714859. Epub 2017 Jun 14.
  8. Bodey G. P., et al. Quantitative relationships between circulating leukocytes and infection in patients with acute leukemia. Ann Intern Med, 1966, 64, p. 328–340.
  9. Schimpff S. C., et al. Origin of infection in acute nonlymphocytic leukemia. Significance of hospital acquisition of potential pathogens. Ann Intern Med, 1972, 77, p. 707–714.
  10.  Pizzo P. A., et al. Empiric antibiotic and antifungal therapy for cancer patients with prolonged fever and granulocytopenia. Am J Med, 1982, 72, p. 101–111.
  11.  Klastersky, J., et al. Outpatient oral antibiotics for febrile neutropenic cancer patients using a score predictive for complications. J Clin Oncol, 2006, 24, p. 4129–4134.
  12. Neth O. W., et al. Susceptibility to infection in patients with neutropenia: the role of the innate immune system. Br J Haematol, 2005, 129, p. 713–722.
  13. Link H., et al. Antimicrobial therapy of unexplained fever in neutropenic patients-guidelines of the Infectious Diseases Working Party (AGIHO) of the German Society of Hematology and Oncology (DGHO), Study Group Interventional Therapy of Unexplained Fever, Arbeitsgemeinschaft Supportivmassnahmen in der Onkologie (ASO) of the Deutsche Krebsgesellschaft (DKG-German Cancer Society). Ann Hematol, 2003, 82 (Suppl. 2), p. S105–S117.
  14.  Taplitz R. A., Kennedy E. B., Bow E. J., Crews J., Gleason C., Hawley D. K., Langston A. A.,Nastoupil L. J., Rajotte M., Rolston K., Strasfeld L., Flowers C. R. Outpatient Management of Fever and Neutropenia in Adults Treated for Malignancy: American Society of Clinical Oncology and Infectious Diseases Society of America Clinical Practice Guideline Update. J Clin Oncol. 2018 May 10; 36 (14): 1443–1453.
  15. Lin M. Y., Weinstein R. A., Hota B. Delay of active antimicrobial therapy and mortality among patients with bacteremia: impact of severe neutropenia. Antimicrob Agents Chemother, 2008, 52 (9), p. 3188–3194.
  16. Schimpff S., et al. Empiric therapy with carbenicillin and gentamicin for febrile patients with cancer and granulocytopenia. N Engl J Med, 1971, 284, p. 1061–1065.
  17. Van Vliet M., et al. How prompt is prompt in daily practice? Earlier initiation of empirical antibacterial therapy for the febrile neutropenic patient. Eur J Cancer Care (Engl), 20, p. 679–685.
  18. la Martire G., Robin C., Oubaya N., Lepeule R., Beckerich F., Leclerc M., Barhoumi W., Toma A., Pautas C., Maury S., Akrout W., Cordonnier-Jourdin C., Fihman V., Venditti M., Cordonnier C. De-escalation and discontinuation strategies in high-risk neutropenic patients: an interrupted time series analyses of antimicrobial consumption and impact on outcome. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2018 Oct; 37 (10): 1931–1940.
  19. Averbuch D., Cordonnier C., Livermore D. M., Mikulska M., Orasch C., Viscoli C.,Gyssens I. C., Kern W. V., Klyasova G., Marchetti O., Engelhard D., Akova M.; ECIL4, a joint venture of EBMT, EORTC, ICHS, ESGICH/ESCMID and ELN. Targeted therapy against multi-resistant bacteria in leukemic and hematopoietic stem cell transplant recipients: guidelines of the 4th European Conference on Infections inLeukemia (ECIL-4, 2011). Haematologica. 2013 Dec; 98 (12): 1836–47.
  20. Alp S., Akova M. Management of febrile neutropenia in the era of bacterial resistance. Ther Adv Infect Dis. 2013 Feb; 1 (1): 37–43.
  21. Averbuch D., Orasch C., Cordonnier C., Livermore D. M., Mikulska M., Viscoli C.,Gyssens I. C., Kern W. V., Klyasova G., Marchetti O., Engelhard D., Akova M.; ECIL4, a joint venture of EBMT, EORTC, ICHS, ESGICH/ESCMID and ELN. European guidelines for empirical antibacterial therapy for febrile neutropenic patients in the era of growing resistance: summary of the 2011 4th European Conference on Infections in Leukemia. Haematologica. 2013 Dec; 98 (12): 1826–35.
  22.  Freifeld A. G., Bow E. J., Sepkowitz K. A., et al. Clinical practice guideline for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer: 2010 update by the infectious diseases society of america. Clin Infect Dis 2011; 52: e56.
Pro možnost absolvování on-line kurzu je třeba se přihlásit.
Partner sekce Logo_teva_oncology nové 2018
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se