Zůstává kyselina acetylsalicylová protidestičkovým lékem číslo jedna i v současné době?

Datum publikace: 31. 12. 2017

Acetylsalicylová kyselina (ASA) je bezesporu jedním z nejúspěšnějších léků dvacátého století. Na počátku minulého století Franz Kafka označuje Aspirin jako „zázrak“, 30. léta bývají označována jako „léta aspirinová“ a v roce 1968 byla ASA součástí lékárničky Apollo 11, tedy „Aspirin on the Moon“.

Úloha ASA jako antiflogistika, antipyretika a analgetika sice kariéru zahájila, ale tato indikace v posledních desetiletích ustoupila do pozadí. Dominantní místo ASA je v prevenci aterotrombotických příhod, zde je ASA zlatým standardem. V České republice je ASA léčen téměř jeden milion nemocných. Pro srovnání – blokátory trombocytárních ADP receptorů užívá o celý řád méně osob. Právě s příchodem blokátorů receptorů pro ADP se spekulovalo, že by tato skupina mohla ASA nahradit, resp. byly vzneseny pochybnosti, zda ASA má i v dnešní době dostatek důkazů o účinku v profylaxi aterotrombotických příhod. Hmatatelným dokladem o této skutečnosti je i „Grand debate – ASPIRIN FOR LIFE?“. Ta proběhla v srpnu 2017 na kongresu ESC v Barceloně pod taktovkou nestora světové kardiologie profesora Eugena Braunwalda (obr. 1). V aranžmá „pro a proti“ byly diskutovány otázky: Platí závěry ATC i v 2017?, Je efekt ASA patrný i v dalších letech po IM, resp. po iktu?, Je efekt ASA doložitelný u žen?, Je efekt ASA doložitelný u seniorů? a Je efekt ASA doložitelný u diabetiků 2. typu? 

Obr. 1: Má ASA místo v protidestičkové léčbě i v dnešní době?

Podat jednoznačnou odpověď na řadu těchto otázek je obtížné. Předně proto, že naprostá většina studií dokládajících účinek ASA v primární a v sekundární prevenci probíhala před dvaceti či třiceti lety. V té době byly požadavky na kvalitu studií méně náročné a ne vždy doklady odpovídají nárokům současné „medicíny založené na důkazech“. Druhým důvodem je, že současná souběžná léčba je zcela jiná, než byla v 80. a 90. letech minulého století. Jiná z pohledu dalších účinných léčebných postupů (zejm. v oblasti hypolipidemik a antihypertenziv) či jiná z pohledu významných lékových interakcí (např. masového podávání inhibitorů protonové pumpy – IPP). Třetím důvodem, který si zpravidla ani neuvědomujeme, je to, že užíváme jiné lékové formy než ty, které byly užity ve studiích hodnotících efekt ASA v různých indikacích. Zde mám na mysli především tzv. protektivní formy čili enterosolventní tablety ASA (Aspirin Protect či Stacyl). Opakovat tyto sekundárněpreventivní studie dnes není možné. Důvody jsou etické: v sekundární prevenci – a zde o sekundární prevenci jde především – již nelze porovnávat ASA vůči placebu. To by žádná etická komise nepovolila a byl by to postup non lege artis. Proto veškeré kontrolované studie s ASA vůči placebu, které běží v současné době, jsou v prevenci primární (studie ASPREE, ASCEND a ARRIVE). V této indikaci, tj. v prevenci primární, je otázka poměru účinnosti a bezpečnosti stále z velké části otevřená.

a) Jak je doložen efekt ASA v rámci primární a sekundární prevence aterotrombotických příhod?

Na tomto místě nelze porovnávat a probírat studie jednotlivě, je jich několik set. Pro hodnocení efektu v rámci sekundární prevence, což je hlavní indikace ASA, je vhodné užití renomované metaanalýzy efektu z pracovní skupiny „Antithrombotic Trialists’ Collaboration“ (ATC). Tato analýza zahrnula celkem 287 studií se 135 tisíci nemocných (Antithrombotic Trialists’ Collaboration: Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ. 2002; 324 [7329]: 71–86). Protidestičková léčba (až na výjimky se jednalo o ASA) vedla ke snížení vaskulárních příhod o čtvrtinu, z toho výskyt nefatálních myokardiálních infarktů byl redukován o třetinu, nefatální cévní mozkové příhody více než o čtvrtinu a vaskulární mortalita klesla o šestinu. Vedle nemocných indikovaných k léčbě pro ICHS (zejména po infarktu myokardu) či po mozkové cévní příhodě jsou doklady o příznivém efektu ASA u pacientů s aterosklerózou tepen dolních končetin, s postižením v karotické oblasti či po revaskularizačních a rekonstrukčních cévních zákrocích (po cévních operacích či angioplastikách) v různé lokalizaci (obr. 2a a 2b). Též poměr účinnosti (snížení výskytu vaskulárních příhod) a bezpečnosti (výskytu významného krvácení) byl příznivý.

Obr. 2: Souhrnná analýza sekundárněpreventivních studií porovnávající protidestičkovou léčbu s placebem.

a) Porovnání výsledků pacientů léčených v sekundárněpreventivní indikaci, rozděleno podle indikující vaskulární příhody

b) Porovnání výsledků u podskupiny pacientů léčených v indikaci stavu po infarktu myokardu, uveden je výskyt jednotlivých vaskulárních příhod

V primární prevenci se problematikou účinnosti a bezpečnosti ASA zabývá metaanalýza 9 kontrolovaných studií provedených u více než 100 tis. probandů (Bartolucci A. A. et al. Meta-Analysis of Multiple Primary Prevention Trials of Cardiovascular Events Using Aspirin. Am J Cardiol 2011; 107: 1796 –1801). Studie doložila významný sumární pokles všech vaskulárních příhod o 10–20 %, efekt na jednotlivé formy ukazuje tabulka 1. Čistý klinický přínos, tj. součet účinnosti (KV příhod) a rizika (významných krvácení), však nedosáhl významnosti. Velká krvácení se v intervenované skupině vyskytla asi o 1 % (absolutní) častěji než při podávání placeba. V dalších primárněpreventivních studiích z recentní doby (např. Japanese Primary Prevention Project či ASAPREE) již bohužel byly užity enterosolventní tablety ASA, jejichž problematika bude diskutována později.     

Tab. 1: Metaanalýza výsledků primárněpreventivních studií s rychle rozpustnou kyselinou acetylsalicylovou, hodnocena pouze účinnost, nehodnocena bezpečnost. Je patrný významný pokles incidence všech velkých kardio- a cerebrovaskulárních příhod o 14 %, resp. výskytu infarktu myokardu o pětinu.

b) Platí data získaná z klinického hodnocení ASA provedených převážně v 90. letech minulého století i v dnešní době, je efekt dlouhodobý a platí i v podskupinách?

Nemůžeme-li u nemocných po kardio- či cerebrovaskulární příhodě opakovat kontrolované studie, jak situaci řešit? Naštěstí letos na podzim byla zveřejněna velká observační studie, která porovnávala prognózu probandů léčených ASA v rámci primární či sekundární prevence s prognózou osob, které ASA vysadily (Sundström J. et al., Low-Dose Aspirin Discontinuation and Risk of Cardiovascular Events A Swedish Nationwide, population-Based Cohort Study, Circulation. 2017; 136: 1183–1192. DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.117.028321). Model vysazení ASA sice neposkytuje o efektu léčby data rovnocenná těm, jaká dávají kontrolované randomizované studie, nicméně pokud by léčba ASA nepřinášela benefit, pak by vynechání léčby nemělo prognózu nepříznivě ovlivnit.

Jak bylo řečeno, práce má charakter observační studie, analýza dat byla provedena ve Švédském národním registru. Prvou otázkou, kterou je nutno zvážit, je věrohodnost dat v souboru, z této stránky je odpověď pozitivní. Vlastní registr má řadu příznivých specifik: jeho vedení je pro lékaře předepisující léčivo povinné, je podporován řadou regulačních orgánů a synchronizován je s registrem úmrtí a s daty plátců péče. Jeho kvalita je odborníky považována za výbornou. Výhodou je také kompletnost dat, neboť ve Švédsku je užití nízkodávkové ASA vázáno na předpis. Do analýzy bylo zařazeno více než 600 tis. osob od 40 let věku, které během prvého roku po preskripci (v rámci primární či sekundární prevence) užívaly ASA v dávce 75 až 160 mg denně (dominantně v rychle rozpustné formě) s nejméně 80% compliance. Většina probandů (54 %) byla léčena v rámci sekundární prevence. Celkový počet sledovaných let v riziku (time at risk – years) byl úctyhodný – 1,2 milionu, stejně tak byl dostatečně vysoký i počet KV příhod během sledování (téměř 63 tisíc). Otázka bezpečnosti léčby řešena nebyla, osoby s krvácením během sledování byly z analýzy vyloučeny. Tato stránka však není podstatná, na tomto místě se zabýváme účinností ASA i v současné době a efektem v rámci podskupin.

Během následujících let užívání ASA (medián byl 3 roky) asi 15 % účastníků registru léčbu přerušilo, resp. ukončilo z důvodů jiných nežli pro krvácení, zpravidla však bez racionálního důvodu. Prognóza této skupiny byla porovnávána s prognózou skupiny pokračující v léčbě. Celkem se objevilo téměř 63 tisíc příhod, jejich frekvence byla 4,2 % ročně, resp. ve skupině trvale léčené ASA 4,1 % a ve skupině, která léčbu ukončila, 5,4 %.

Hlavní ukazatel efektu – velké vaskulární příhody (fatální KV příhoda i nefatální infarkt myokardu či iktus) – se v celé skupině, která přerušila léčbu ASA, objevil významně častěji, konkrétně o 37 % (HR 1,37, CI 1,34 až 1,41). Přerušení léčby u probandů léčených v rámci prevence primární mělo méně negativní dopad, vzestup příhod činil 28 % (HR 1,28, CI 1,22 až 1,34), zatímco v prevenci sekundární byl nárůst 46 % (HR 1,46, CI 1,41 až 1,51), viz obr. 1. Zvýšení výskytu cévních příhod po vysazení ASA bylo největší během prvých 20 dnů, pokračovalo však po celou dobu sledování.

Obr. 3: Srovnání výskytu závažných kardio- a cerebrovaskulárních příhod v kohortě léčené dlouhodobě ASA a v kohortě, která léčbu přerušila (analýza dat Švédského národního registru). Dominantní efekt vynechání ASA byl pozorován v indikaci sekundární prevence.     

Vedle souhrnné analýzy celé kohorty je důležitá i analýza podskupin – zejména těch, u kterých je málo dokladů o efektu ze studií kontrolovaných (u žen, seniorů v 8. a vyšším deceniu a u diabetiků). Výsledky jsou prezentovány v obr. 4. Je patrné, že se efekt ASA v těchto podskupinách neliší od celé kohorty. Neliší se ani v porovnání žen a mužů, mladších 70 let a starších, diabetiků a nondiabetiků. Jediným rozdílem podskupin je efekt v primární a v sekundární prevenci, zde byl rozdíl statisticky i klinicky významný.

Obr. 4: Efekt ASA, resp. jejího vynechání, je v podskupinách žen, seniorů i diabetiků stejný jako v celé kohortě

Pro analýzu věrohodnosti studie je významná otázka, zda též vynechání ASA s převedením na jiné antitrombotikum (jiné protidestičkové léčivo či antikoagulans) změní prognózu. Jak je patrné z obr. 5, změna antitrombotické strategie neměla dopad na ovlivnění prognózy. To je v souhlase s očekáváním.

Obr. 5: Riziko KV příhod přetrvává i v analýze podskupin. Přechod na jiné antitrombotikum (antikoagulans či alternativní protidestičkovou léčbu) však negativní efekt vysazení ASA eliminuje.

Shrneme-li, pak s určitou nejistotou, vyplývající z charakteru observační studie, můžeme konstatovat, že ASA je stále účinná v primární a zejména v sekundární prevenci. V sekundární prevenci i v odstupu jednoho a více let po příhodě. Je účinná u žen, seniorů v 8. a vyšším deceniu a u diabetiků. Odpověď však není podána na otázku, jak je léčba bezpečná. Riziko krvácení řešeno nebylo. Zejména v prevenci primární, kdy je otázka bezpečnosti, resp. poměru účinnosti a bezpečnosti klíčová, nám studie nedává odpověď na otázku celkového benefitu ASA v této indikaci.

Vedle odpovědi na výše uvedené otázky však vyvstala otázka nová: Není vysazení ASA spojeno s „rebound fenoménem“? Velká část příhod (konkrétní poměr ve studii neudán) se totiž objevila do 20 dnů po ukončení léčby. Na zodpovězení této otázky si budeme muset ještě počkat.   

c) Od jakého absolutního rizika je léčba ASA výhodná?

V jednom ohledu jsou data o účinnosti a bezpečnosti v primární i v sekundární prevenci konzistentní. Výskyt aterotrombotických příhod při léčbě ASA klesá řádově o relativních 20 %, absolutní pokles se podle rizika liší. Riziko významného krvácení (velkého a život ohrožujícího) vzrůstá přibližně o absolutní 0,5 až 1 %. K dosažení pozitivního klinického zisku by měl být přínos větší než riziko významného krvácení.   

U nemocných se středně zvýšeným rizikem aterotrombotické příhody (tj. od 3- až 5% rizika příhody ročně) začíná být léčba ASA indikována. Poklesne-li riziko ischemické příhody o pětinu, absolutní zisk se přiblíží 1 %, tj. převýší výskyt závažné hemoragické příhody. S takovýmto rizikem se setkáváme u nemocných s chronickými kardio- či cerebrovaskulárními příhodami (po překonaném infarktu, s anginou pectoris, po iktu či tranzitorní ischemii apod.), u nemocných s aterosklerotickým postižením v periferním řečišti (s ICHDK či s karotickým postižením) či v primární prevenci u velmi rizikových osob, např. u diabetiků s kumulací dalších rizikových faktorů, jakými jsou hypertenze, dyslipidemie a kouření. U nemocných s rizikem výrazně nad 5 %, zejména při akutních koronárních či ischemických mozkových příhodách a v prvých měsících po příhodě, či u nemocných po intervenci v tepenném řečišti je indikována duální protidestičková léčba kombinací ASA a blokátoru ADP receptorů.

d) Acetylsalicylová kyselina v kontextu protidestičkové léčby

Protidestičková léčiva inhibují primární hemostázu v různých fázích pochodu. Léky blokující adhezi trombocytů obsazením vazných receptorů jsou stále ve fázi klinického hodnocení. Většina užívaných léčiv inhibuje aktivaci a degranulaci trombocytů. Jejich společným účinkem je zvýšení nabídky cyklického adenosin-monofosfátu (cAMP) či cyklického guanosin-monofosfátu (cGMP). Oba cyklické nukleotidy navodí fosforylaci regulačního proteinu VASP (vasodilator-stimulated phosphoprotein) s výslednou stabilizací trombocytu (obr. 6a). Zvýšení koncentrace obou cyklických nukleotidů (cAMP a cGMP) v trombocytu lze navodit buď stimulací jejich syntézy, nebo zpomalením jejich degradace.

Obr. 6a, b: Schéma aktivace a stabilizace trombocytu, možnosti terapeutického zásahu.

6a: Mechanizmus aktivace/stabilizace na úrovni molekulární. Působky volně procházející membránou trombocytu (zejm. NO) stimulují přímo guanylátcyklázu, hůře prostupující molekuly (zejm. prostanoidy, ADP či trombin) působí cestou aktivace specifických receptorů. Ty působí na obdobný enzym – adenylátcyklázu, kterou mohou stimulovat či inhibovat. Výsledkem je změna nabídky cAMP, resp. cGMP s výslednou aktivací nebo stabilizací trombocytu. Výsledkem aktivace je exprese vazných receptorů IIb/IIIa na membráně trombocytu.

6b: Možnosti farmakologického zásahu. Protidestičkový efekt můžeme navodit různým způsobem. Na úrovni aktivačních receptorů můžeme buď snížit nabídku ligandu (např. blokádou syntézy tromboxanu A₂) kyselinou acetylsalicylovou či receptor reverzibilně či ireverzibilně blokovat (např. blokátory ADP receptorů tikagrelorem – reverzibilně či klopidogrelem, prasugrelem – ireverzibilně). Aktivaci inhibičního receptoru využíváme vzácně, zvýšení nabídky adenosinu, stabilizujícího trombocyt, docílíme např. dipyridamolem. Zvýšení nabídky cyklických nukleotidů (cGMP či cAMP) můžeme docílit blokádou degradačního enzymu – fosfodiesterázy 3 (např. cilostazolem). Poslední možností je inhibovat poslední fázi agregace trombocytu – blokátory rec. IIb/IIIa (např. abciximab).    

Syntéza cyklických nukleotidů je aktivována adenylátcyklázou, resp. guanylátcyklázou. Receptory TPα (tromboxan / prostaglandinové α) či adenosinové A_2B aktivitu adenylátcyklázy stimulují, naopak receptory TPβ (tromboxan / prostaglandinové β) receptory ADP (adenosin-difosfátové), receptory trombinové typu PAR-1 (proteázou aktivované receptory 1) či serotoninové typu 2_A (5-HT2A) adenylátcyklázu inhibují. Potlačení destičkové hemostázy lze dosáhnout stimulací prvého typu receptorů (např. prostacyklinem či adenosinem), blokádou druhého typu receptorů (např. ADP receptoru či trombinového receptoru PAR-1) či snížením nabídky ligandu pro daný receptor (např. inhibitory syntézy TXA₂ – tromboxanu A₂).

Degradace cAMP i cGMP je umožněna fosfodiesterázami (PDE), v trombocytu fosfodiesterázou 3 (PDE-3). Inhibicí izoenzymu PDE-3 v trombocytu (či ve stěně cévní) významně zvýšíme nabídku zejména cAMP a trombocyt stabilizujeme, resp. v cévách navodíme vazodilataci.

Působení ve fázi aktivace trombocytu je výhodné, zamezíme tak uvolnění řady působků, které stimulují hemostázu a navozují vazokonstrikci (ADP, TXA₂ či např. trombinu). Nevýhodou inhibice specifických aktivačních receptorů (blokádou či snížením syntézy aktivačního ligandu) je omezení účinku na jeden konkrétní aktivátor. Výhodná je tak kombinace různých strategií. Tak je zamezeno aktivaci destičky na různé podněty.

Poslední skupina – blokátory glykoproteinových receptorů IIb/IIIa – působí ve fázi agregace (vlastní antiagregancia). Obsazením vazných míst glykoproteinového receptoru neumožní vazbu bivalentních proteinů a tím inhibují poslední krok primární hemostázy. Protidestičkový efekt je nezávislý na primárním mechanizmu aktivace trombocytu. Kombinační protidestičková léčba zde není výhodná. Přehled strategie protidestičkové léčby dává obr. 6b. Přehled jednotlivých protidestičkových léčiv je podán v tabulce 2.

Tab. 2: Protidestičkové léky – rozdělení podle mechanizmu účinku. Vzhledem k tomu, že hemostáza je často spojena též s vazokonstrikcí, má řada protidestičkových léků též vazodilatační účinek, resp. jsou primárně užívány jako léky vazoaktivní. Do této skupiny patří alprostadil, cilostazol či naftidrofuryl. Ticagrelor a cilostazol inhibují hemostázu na dvou úrovních. Léčiva dostupná v ČR jsou uvedena tučným písmem.

Indikací podání protidestičkových léčiv je profylaxe trombotických komplikací při aktivaci primární hemostázy či zabránění progrese již vzniklého trombu. Nejvýznamnější je prevence tepenné trombózy u aterotrombotických onemocnění, tj. léčba a profylaxe akutních i chronických forem ischemické choroby srdeční (ICHS), cévních mozkových příhod (CMP) či aterosklerotického postižení v jiné lokalizaci, například ischemické choroby dolních končetin (ICHDK). Metaanalýzy studií ukazují, že protidestičková léčba snižuje riziko výskytu či recidivy těchto příhod o relativních 20–40 % (v závislosti na použitém léčivu a typu postižení). Vzhledem k aditivnímu účinku sníží kombinovaná protidestičková léčba (např. acetylsalicylovou kyselinou a prasugrelem) riziko výskytu významných aterotrombotických příhod až na polovinu. Například u nemocných po akutní koronární příhodě uvedená duální protidestičková léčba na bázi ASA/prasugrel či ASA/tikagrelor sníží výskyt aterotrombotických příhod řádově z 20 na 10 %.

Daní je nárůst krvácení, absolutní riziko velkých krvácení je zvýšeno asi o 1 % s každým protidestičkovým léčivem. Jinak řečeno, výskyt velkých krvácivých příhod stoupá z hodnot kolem 0,5–1 % ročně bez léčby na hodnoty kolem 1,5–2 % při monoterapii, resp. na 2,5–3 % při duální protidestičkové léčbě.

Blokáda trombocytu (např. syntézy tromboxanu A₂ či ADP receptorů) může být buď ireverzibilní, tj. funkce trombocytu je tlumena po celou dobu jeho přežívání v krevním oběhu, nebo reverzibilní, kdy protidestičkový účinek trvá jen po dobu účinné koncentrace léčiva v krevním oběhu.

e) Mechanizmus působení kyseliny acetylsalicylové

Dominující indikací ASA je snížení rizika recidivy aterotrombotických příhod. V této indikaci (jako antitrombotikum) je podávána v nízké dávce. V dávkách několikanásobně vyšších je užívána jako antiflogistikum, antipyretikum a analgetikum. Je pravděpodobné, že podkladem obojího efektu je potlačení syntézy prostanoidů inhibicí izoenzymů cyklooxygenázy (enzymy jsou někdy označovány též jako prostaglandin G/H syntáza). V nižší dávce je efekt omezen na snížení syntézy tromboxanu A₂ v trombocytech (efekt samotné ASA). V dávkách vyšších dominuje snížení nabídky řady prozánětlivých prostaglandinů, zejm. prostaglandinu E₂ – PGE₂ – a prostacyklinu – PGI₂. Protidestičkový efekt je zprostředkován vlastní kyselinou acetylsalicylovou, naopak na účinku antiflogistickém se podílí aktivní metabolit – kyselina salicylová. 

Protidestičkový efekt je dán snížením syntézy tromboxanu A₂ (TXA₂) v trombocytu a následně poklesem jeho nabídky v plazmě po degranulaci destičky (obr. 7). Mechanizmem účinku je snížení aktivity obou izoenzymů cyklooxygenázy-1 (COX-1) i cyklooxygenázy-2 (COX-2), klíčových enzymů syntézy jak vazokontrikčně/trombogenně, tak i vazodilatačně/ antitrombogenně působících prostanoidů (zejm. TXA₂ a prostacyklinu – PGI₂). Vlastní inhibice je dána dvojím způsobem: inhibicí aktivity izoenzymů i snížením jejich exprese.

Obr. 7: Na úrovni tromboxanové cesty aktivace destičky (receptorem TPβ) můžeme buď vlastní receptor blokovat (prakticky se užívá vzácně), či můžeme snížit nabídku TXA₂ blokádou jeho syntézy (např. kyselinou acetylsalicylovou).

Klasickou koncepcí účinku ASA je inhibice aktivity COX na podkladě blokády katalytické funkce. V oblasti aktivního místa se ASA kovalentně váže na serin a acetyluje jej. Konformační změny v katalytickém centru pak zabrání oxidaci kyseliny arachidonové a vytvoření prekurzorů prostanoidů – prostaglandinů H₂ a G₂. Díky kovalentní vazbě je efekt ireverzibilní. Jako bezjaderná buňka si trombocyt nemůže syntetizovat nový enzym, a efekt tak přetrvává po celou dobu přežívání trombocytu v krevním oběhu (tj. 5–7 dnů). Vzhledem k tomu, že je potřeba funkčně vyřadit 60–80 % trombocytů a při denní obnově 10–20 % destiček trvá plný účinek asi 48 hodin, je hemostáza zcela funkční až za 4–5 dnů po vysazení léčiva. Vlastní acetylace COX v trombocytu probíhá ještě v portálním oběhu, po průchodu játry je (při užití terapeutických dávek) většina acetylsalicylové kyseliny deacetylována na kyselinu salicylovou a kapacita pro acetylaci COX v systémové cirkulaci je nedostatečná. Díky nízké systémové dostupnosti ASA tak není ireverzibilně inhibována též COX v endoteliích cév, a produkce PGI₂ tak významně neklesá. 

Protizánětlivý efekt ASA: Druhým účinkem ASA je potlačení exprese izoenzymů COX (tedy nikoli jejich blokáda). Tento účinek je dán aktivním metabolitem ASA – kyselinou salicylovou. Její efekt není plně objasněn, nicméně je doloženo, že potlačení syntézy COX je dáno působením na úrovni genomu. Výsledná inhibice COX tímto mechanizmem je reverzibilní, trvá kratší dobu, není omezena na trombocyty, ale objevuje se v celé systémové cirkulaci. Zde je potlačena syntéza celé řady prostanoidů, dominuje efekt antiflogistický. Do jaké míry se tento účinek uplatní na protidestičkovém působení a na poklesu výskytu aterotrombotických příhod, není zřejmé. Díky tomu, že např. reverzibilní inhibice COX (např. nesteroidními antiflogistiky) v celém cévním řečišti i v trombocytu naopak riziko kardiovaskulárních příhod zvyšuje, je významný protidestičkový efekt i efekt v sekundární prevenci tímto mechanizmem působení velmi nepravděpodobný. Také nepřesvědčivé výsledky studií s ASA v enterosolventních formách, kdy dochází k deacetylaci ASA ještě v lumen střeva, svědčí ve prospěch klasické koncepce, tedy inhibice COX.

Souběžně s protidestičkovým působením mají malé dávky ASA řadu dalších, často rovněž významných účinků. Acetylací koagulačních faktorů je potlačena též sekundární hemostáza a ovlivněna je i fibrinolýza. V posledních letech se ukazuje, že malé dávky ASA potlačují vznik a progresi nádorového bujení. Cyklooxygenáza 2 je v časných stadiích tumorogeneze zvýšeně aktivní a vysoká nabídka aktivních metabolitů kyseliny arachidonové (prostanoidů i leukotrienů) je významným mediátorem proliferace nádorů. Nižší výskyt nádorů, zejména karcinomu kolon, při dlouhodobé aplikaci ASA byl opakovaně doložen v megastudiích provedených z kardiologické indikace. Hodnocení z pohledu onkologického ještě probíhá, nicméně v doporučených postupech již onkologové účinek oficiálně přiznávají. Ještě ne k použití jako samostatná „chemoprevence“, ale jako bonus při indikaci protidestičkové léčby z důvodu prevence „aterotrombotické“.

f) Jaká dávka a jaká léková forma ASA mají doložený efekt?

Otázka optimální dávky ASA je významná, v Evropě preferujeme dávky v rozmezí 80 až 100 mg denně, resp. až 200 mg při akutním podání. V USA jsou užívány dávky vyšší – 160 až 325 mg denně. Důvody jsou spíše historické. Ve zmíněné analýze ATC (Lancet 2002) je řešen význam dávky na snížení morbidity a mortality. Z tabulky 3 je patrné, že optimální data vykazují dávky 75 až 150 mg ASA denně, dávky nižší nemají efekt doložen.

Tab. 3: Přehled efektu ASA podle dávky užité v klinických studiích

Zcela zásadní otázkou je výběr lékové formy ASA. Kyselina acetylsalicylová jako slabá hydrofilní kyselina se absorbuje v nedisociované formě, tedy v kyselém prostředí, při disociační konstantě 3,5, tedy při pH pod 3,5. Takto kyselé prostředí je v žaludku a v proximálním duodenu. Biologická dostupnost je závislá na lékové formě a na aktuálním pH v žaludku. V klasické formě a při fyziologickém pH (pod 3,5) je dobře absorbována do portálního oběhu. Nástup účinku je rychlý, do 20 minut. Vzhledem k tomu, že dále je ASA z rozhodující části v játrech transformována na kyselinu salicylovou, je maximální koncentrace ASA dosaženo v portálním oběhu. Zde probíhá vlastní efekt, tj. acetylace COX v trombocytu. Systémová expozice ASA je nízká, a není tak dostatečná kapacita pro větší uplatnění acetylace COX. Při nitrožilním podání ASA nastupuje efekt během několika minut; poločas plazmatické eliminace je kolem 15 minut. Díky ireverzibilní blokádě COX však tento údaj není významný.

Při užití enterosolventních tablet či při vzestupu pH (např. u osob léčených inhibitory protonové pumpy) je ASA ve střevě z velké části deacetylována esterázami (tzv. aspirinové esterázy) a absorbována je převážně jako kyselina salicylová (obr. 8). Dostupnost aktivního metabolitu zodpovědného za antiflogistický účinek, tj. salicylové kyseliny, je vysoká (kolem 80 %) a není výrazně závislá na lékové formě a aciditě v žaludku. Salicylová kyselina je eliminována zejména játry, poločas plazmatické eliminace je variabilní, v dávkách užívaných k protidestičkovému účinku je kolem 2 hodin, v dávkách antiflogistických je v desítkách hodin.

Obr. 8: Farmakokinetika ASA a inaktivace COX-1 v závislosti na pH v žaludku. Dobrá absorpce je zajištěna pouze v kyselém prostředí žaludku a proximálního duodena. Výrazné zpomalení a nižší biologickou dostupnost pozorujeme při podání v enterosolventních tablet, zde převažuje efekt kyseliny salicylové, která není schopna ireverzibilně acetylovat serin v místě katalytického centra COX.

Až na výjimky byly do analýzy ATC zařazeny studie užívající pouze rychle rozpustné lékové formy ASA, a nikoli formy enterosolventní. Doklad o efektu tedy platí pouze pro klasickou lékovou formu. Budeme-li hodnotit efekt forem enterosolventních, pak vedle výhrad k biologické dostupnosti této lékové formy z čistě farmakologického hlediska je zásadním nedostatkem naprostá absence dokladu o klinické účinnosti. Máme publikované výsledky dvou studií provedených s enterosolventní ASA. Prvá byla v primární prevenci – Japanese Primary Prevention Project, druhá u nemocných s asymptomatickou formou aterosklerotického postižení dolních končetin – studie Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis (Ikeda Y., Shimada K., Teramoto T., et al. Low-dose aspirin for primary prevention of cardiovascular events in Japanese patients 60 years or older with atherosclerotic risk factors: a randomized clinical trial. JAMA 2014; 312: 2510‒2520. Fowkes F. G., Price J. F., Stewart M. C., et al. Aspirin for Asymptomatic Atherosclerosis Trialists, Aspirin for prevention of cardiovascular events in a general population screened for a low ankle brachial index: a randomized controlled trial. J Am Med Assoc 2010; 303: 841–848). Obě práce doložily naprosto stejný efekt léčby enterosolventní ASA a placeba. Výsledek megastudie ASPREE – Aspirin in Reducing Events in the Elderly (NCT01038583), provedené opět v indikaci prevence primární. Výsledky této randomizované studie u více než 19 tis. seniorů sledovaných 6–7 let nebyly zatím in extenso zveřejněny. Nicméně dle tiskové zprávy organizátorů (National Institute on Aging) byla studie po 7 letech ukončena pro absenci efektu (www.aspree.org). Podobně byla ukončena studie ARRIVE (Aspirin to Reduce Risk of Initial Vascular Events), tentokrát pod taktovkou firmy Bayer (NCT00501059). Po roce od ukončení však nebyly zveřejněny výsledky, a to ani výsledky předběžné. Jediná „pozitivní“ studie ISIS-2 u akutního infarktu myokardu, trvající bohužel jen čtyři týdny, sice deklarovala užití enterosolventní ASA, ale dle metodiky byly tablety před užitím rozkousány. Výsledkem byla forma rychle rozpustná. Blíže je problematika enterosolventní formy ASA jak z pohledu farmakologa/kardiologa, tak z pohledu farmakologa/farmaceuta rozebrána ve 2. a 4. čísle časopisu Remedia z letošního roku.

g) Trocha historie neuškodí na úvod, ale v našem případě ani na závěr

Není mnoho léků s tak bohatou historií, úspěšnou přítomností a nadějnou budoucností, jaké má kyselina acetylsalicylová. Salicyláty jsou jednou z mála skupin léků, které přetrvaly více než dvě tisíciletí. Nezačíná-li příběh ve starém Řecku, není důvěryhodný, historie salicylátů začíná u starořeckého Hippokrata. Ten kolem r. 400 př. n. l. doporučuje „hojně dopřát odvaru z kůry vrby na všechny typy horkosti a křečí“. Kůra z vrby je bohatým zdrojem salicinu. Léčba salicyláty – v indikaci antiflogistika, analgetika a antipyretika – přetrvala až do konce 19. století, kdy štafetu převzal derivát salicylátů s lepší snášenlivostí – kyselina acetylsalicylová.   

I moderní historie je zajímavá. V roce 1897 hledá německý chemik, zaměstnanec firmy Bayer Felix Hoffmann, lék pro svého otce trpícího artritidou. Ten salicyláty pro zažívací potíže špatně snášel. Objevuje půl století starý postup Francouze Gergardta na syntézu kyseliny acetylsalicylové. Dodnes není jasno, z čí iniciativy byla ASA navržena jako „dobře tolerovaný“ salicylát. Patent byl sice přiřknut Felixu Hoffmannovi, idea však pravděpodobně pochází od jeho školitele Arthura Eichengrüna, jehož židovský původ byl v té době handicapem. Pouť Aspirinu, jak byla ASA komerčně nazvána, nebyla jednoduchá, v cestě stál vedoucí firemního farmakologického výzkumu – profesor Heinrich Dreser. Ten coby otec diacetylmorfinu – heroinu – preferoval své dítě a málem zabránil uvedení konkurenčního Aspirinu se záminkou, že negativně „působí na srdce“. Nicméně když byl heroin roku 1898 úspěšně uveden na trh, doporučil Dreser na pokyn „shora“ též výrobu kyseliny acetylsalicylové. Paradoxně tak jedna osoba stála u zrodu dvou úspěšných léků – legálního Aspirinu a dnes ilegálního heroinu (Diarmuid Jeffreys. Aspirin: The Remarkable Story of a Wonder Drug. New York: Bloomsbury Publishing, 2005). Ubezpečení „nepůsobí na srdce“ pak bylo na lahvičkách firmy Bayer uváděno až do čtyřicátých let. 

Nicméně ASA jako antiflogistikum, antipyretikum i analgetikum dlouho nehrála prvé housle. Od šedesátých let jí konkuruje plejáda modernějších nesteroidních antirevmatik, zejména ibuprofen. Význam ASA jako antiflogistika, analgetika a antipyretika byl nahrazen ASA jako léku s protidestičkovým působením. I zde je historie zajímavá, v roce 1951 si kalifornský praktik dr. Craven všímá, že u nemocných léčených ASA se objevuje výrazné krvácení při tonsilektomii, a doporučuje pak svým nemocným Aspirin jako lék na prevenci trombózy. Bohužel výsledek pozorování poklesu trombotických afekcí v souboru na tu dobu neuvěřitelných 8 tisíc nemocných byl publikován jen v místním časopise a na mnoho let zapadl. Ani další léta Aspirinu nepřála. V sedmdesátých letech totiž americký epidemiolog Herschel Jick publikoval pozorování, že nemocní užívající ASA jsou přijímáni do nemocnice s infarktem myokardu méně často nežli nemocní, kteří ASA neužívali. Nález paradoxně interpretoval tak, že nemocní zemřeli dříve, nežli dorazili do nemocnice. Proti tomuto názoru se naštěstí postavil Peter Elwood, který počátkem 70. let minulého století provedl dvojitě zaslepenou studii a poukázal na trend ke snížení mortality a výskytu recidivy infarktu myokardu. Tečku za debatami o prospěšnosti ASA u nemocných aterotrombotickým postižením udělala až metaanalýza řady klinických studií, která příznivý efekt jednoznačně potvrdila. V téže době, tedy v roce 1971, publikuje sir John Vayne v časopisu Nature objev, že ASA inhibuje cyklooxygenázu a tvorbu prostanoidů. Za tento objev dostává o deset let později Nobelovu cenu. Pozitivní výsledky klinického hodnocení, spolu s doložením protidestičkového účinku, umožnily v osmdesátých letech nástup ASA v indikaci antitrombotika u nemocných po infarktu myokardu. Jasně doložený efekt na zlepšení prognózy, relativně dobrá tolerance a nízká cena udělaly z ASA po farmakoekonomické stránce nejvýhodnější lék všech dob. Tak se kruh uzavřel: ASA na srdce přece jen působí. Za méně než korunu denně získáváme lék snižující mortalitu i výskyt akutních i chronických forem aterotrombotických onemocnění, zejména příhod koronárních a mozkových. A jak je patrné, platí to i v dnešní době.  

---