Je čas brát ohled na čas aneb chronofarmakologie v praxi

Význam biologických hodin

V průběhu evoluce si živé organismy vytvořily mechanismy, které jim pomohly adaptovat se na pravidelné střídání dne a noci. Mohly díky tomu optimalizovat načasování biologických procesů, efektivně reagovat na měnící se podmínky vnějšího prostředí a zvýšit tak svou šanci na přežití. U člověka představují systém reagující na změny světla a tmy suprachiasmatická jádra (centrální hodiny). Jedná se o párové shluky neuronů umístěných v hypothalamu, jejichž aktivita je modulována slunečním zářením. Představují pomyslný vrchol řízení cirkadiánního systému, který prostřednictvím elektrických, hormonálních a metabolických signálů synchronizuje tzv. periferní hodiny umístěné v různých typech buněk, tkání i orgánů.

Cirkadiánní hodiny generují denní cykly genové exprese, které regulují fyziologické procesy. V posledních letech bylo prokázáno, že mají vliv také na absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování léčiv. Tyto farmakokinetické děje velmi úzce souvisí s výsledným farmakodynamickým působením. A právě vlivem biologických rytmů na účinky léčiv a optimalizaci farmakoterapie se zabývá chronofarmakologie.

Ovlivnění absorpce a distribuce

Absorpce perorálně podávaných léčiv závisí na mnoha faktorech, jakými jsou pH žaludku, perfuze gastrointestinálního traktu nebo exprese a funkce specifických transportních systémů na povrchu epitelových buněk. Mnoho z těchto procesů vykazuje cirkadiánní oscilaci. Ráno a brzy odpoledne se zvyšuje srdeční výdej, viscerální průtok krve, žaludeční kyselost i gastrointestinální motilita. Lipofilní (neionizovaná) léčiva dosahují rychleji vyšších maximální koncentrací v plazmě při podání ráno. V případě diklofenaku, indometacinu a ketoprofenu bylo prokázáno zvýšení maximální koncentrace cca o 32 %, 52 % a 50 %. 

Rytmicitě podléhají také hladiny albuminu, která jsou nejvyšší odpoledne a nejnižší v noci. Změny koncentrací mohou mít dopad na hladinu volné farmakologicky aktivní frakce léčiv. Klinický význam cirkadiánní fluktuace proteinů schopných vázat léčiva však doposud nebyl podrobně popsán.

I játra jsou pod vlivem hodin

Játra představují hlavní místo metabolismu xenobiotik. Bylo prokázáno, že mají své vlastní buněčné hodiny, jež jsou synchronizovány centrálními hodinami v mozku. Kromě faktu, že průtok krve je ovlivněn cirkadiánním rytmem, existují na zvířecích modelech důkazy o cirkadiánní variabilitě enzymatických systémů, které se podílejí na obou fázích metabolismu. Zatím však existuje poměrně málo důkazů, jež by daly odpověď na otázku, zda a do jaké míry jsou jaterní hodiny funkčně důležité při modulaci metabolismu xenobiotik.

Závislost renálních parametrů na denní době

Cirkadiánní rytmy podmiňují také děje probíhající v ledvinách, především renální krevní průtok (RBF − renal blood flow), rychlost glomerulární filtrace (GFR − glomerular filtration rate), pH moči nebo tubulární resorpci.

Rychlost vylučování léčiv s nízkým stupněm vazby na plazmatické bílkoviny a vysokým podílem glomerulární filtrace může být ovlivněna právě skutečností, že GFR dosahuje nejvyšších hodnot během dne a nejnižších v noci. Nízká hodnota pH moči v časných ranní hodinách má nepřímý vliv na ionizaci léčiv. Metabolity kyselé povahy proto nejsou ionizovány, a dochází tak k jejich resorpci a snížení clearance.

Budoucnost chronofarmakologie

Ačkoliv některé studie prokázaly, že existují významné rozdíly v účincích léků, jež byly podávány v různou denní dobu, zůstává problematika chronoterapie zatím málo prozkoumaným faktorem racionalizace terapie. Ne všechna léčiva jsou ovlivněna chronobiologií, a pokud k některým farmakokinetickým modifikacím dochází, nemusí to nutně vést ke změnám v účinku. Pochopení mechanismů, jimiž cirkadiánní rytmy ovlivňují farmakokinetiku a farmakodynamiku, však může vysvětlit individuální rozdíly v hladinách léčiv. Chronofarmakologie proto představuje významnou součást budoucnosti personalizované medicíny.

(zemt)

Zdroje:
1. Dobrek L. Chronopharmacology in therapeutic drug monitoring − dependencies between the rhythmics of pharmacokinetic processes and drug concentration in blood. Pharmaceutics 2021 Nov 12; 13 (11): 1915, doi: 10.3390/pharmaceutics13111915.
2. Nahmias Y., Androulakis I. P. Circadian effects of drug responses. Annu Rev Biomed Eng 2021; 23: 203−224, doi: 10.1146/annurev-bioeng-082120-034725.
3. Musiek E. S., Fitzgerald G. A. Molecular clocks in pharmacology. Handb Exp Pharmacol 2013; 217: 243−260, doi: 10.1007/978-3-642-25950-0_10.
4. Lévi F., Okyar A. Circadian clocks and drug delivery systems: impact and opportunities in chronotherapeutics. Expert Opin Drug Deliv 2011; 8 (12): 1535−1541, doi: 10.1517/17425247.2011.618184.