Neobvyklou interakci popsali nefrologové ze St. John’s Hospital v americkém Detroitu. Ačkoli je azithromycin považován za antibiotikum s nízkým potenciálem k lékovým interakcím, u některých pacientů, kteří užívají statiny, pravděpodobně může navodit rhabdomyolýzu.
Svalové nežádoucí účinky jsou u statinů notoricky známé. Mezi jejich symptomy patří svalová slabost a bolest, vzestup sérové kreatinfosfokinázy (CPK) a akutní poškození ledvin na podkladě rhabdomyolýzy. Rizikovými faktory pro rozvoj myopatií jsou vyšší věk, diabetes, abúzus alkoholu, nižší BMI, hypotyreóza a užívání léčiv, jež mohou ovlivnit farmakokinetiku statinů.
Lipofilní statiny, jako je např. simvastatin, mají po perorálním podání velmi dobrou biologickou dostupnost. Podléhají výraznému first-pass efektu, který je v tomto případě pro účinek léčiva žádoucí, protože játra jsou primárním místem jejich účinku. Z enterocytů mohou být statiny aktivně transportovány zpět do lumen efluxním transportérem P-glykoproteinem. Do hepatocytů vstupují aktivním transportem, např. pomocí transportéru OATP (organic anion transporting polypeptide). V hepatocytu jsou metabolizovány cytochromem P450:
Z hepatocytu jsou statiny a jejich metabolity aktivně vylučovány do žluči efluxními transportéry, např. výše zmíněným P-glykoproteinem (multidrug resistance protein 1) MRP2 (multidrug resistance associated protein 2) nebo BCRP (breast cancer resistance protein).
73letý muž byl přijat k hospitalizaci pro 5 dní trvající bolesti a slabost končetin. Jednalo se o pacienta obézního a polymorbidního, trpěl chronickou renální insuficiencí způsobenou idiopatickou intersticiální nefritidou, dále se léčil s diabetem 2. typu, zánětlivým revmatickým onemocněním polymyalgia rheumatica, hypertenzí, hyperlipidémií a závažnou dnou.
Farmakologická anamnéza: allopurinol, prednison, labetalol, kličkové diuretikum bumetanid, amlodipin, inzulin glargin a 80 mg simvastatinu denně (po 1,5 roku bez nežádoucích účinků). Před 7 dny byla zahájena terapie akutní bronchitidy azithromycinem. První den léčby byla podána dávka 500 mg, další 4 dny pak užíval 250 mg azithromycinu denně per os.
Laboratorní hodnoty: sérový kreatinin 335,92 µmol/l, urea 71,39 mmol/l, CPK 0,19 µkat/l.
Terapie: vysazení simvastatinu, intravenózní hydratace fyziologickým roztokem, alkalizace moči bikarbonáty i. v.
Symptomy i laboratorní hodnoty se normalizovaly do 7 dní. Dva měsíce poté byl opětovně nasazen simvastatin bez rekurence myopatie.
Azithromycin nepatří mezi silné inhibitory CYP3A4, ale in vitro s touto izoformou přece jen slabě interaguje. Dále se řadí mezi inhibitory P-glykoproteinu.
Svou roli mohl hrát např. genetický polymorfismus izoenzymů CYP3A4 či CYP3A5, který je zodpovědný za interindividuální variabilitu jejich katalytické aktivity. Relativně běžný je také jednonukleotidový polymorfismus v genu, který kóduje influxní transportér OATP1B1 přítomný na sinusoidální membráně hepatocytů. Tento polymorfismus způsobuje snížení transportní aktivity přenašeče a může vést ke zvýšení plazmatických koncentrací léčiva.
V neposlední řadě nejspíš hrála roli dávka simvastatinu, která byla vysoká (80 mg). Americký Úřad pro kontrolu léků a potravin (FDA) vydal v roce 2011 doporučení, aby takto vysoké dávky byly předepisovány pouze pacientům, kteří je již užívají déle než 12 měsíců bez známek nežádoucích účinků.
Žádné z uvedených vysvětlení však nemůže být konkrétně označeno za příčinu, protože autoři neprovedli farmakokinetické ani farmakogenetické vyšetření pacienta.
Pacient byl z hlediska nežádoucích účinků statinů i obecně z hlediska lékových interakcí velmi rizikový. Myopatie u něj byla s největší pravděpodobností skutečně způsobena interakcí simvastatinu a azithromycinu. Ačkoli může být azithromycin u nemocných užívajících statiny stále považován za nejbezpečnější volbu z makrolidových antibiotik, je třeba si uvědomit, že i u této kombinace existuje riziko myopatie a rhabdomyolýzy.
(jam)
Zdroje:
