Vliv koncentrace polyvinylalkoholu na velikost oligoesterových polymerních nanočástic připravených metodou odpařování a rozdělování rozpouštědla


The influence of PVA on the size of oligoester nanoparticles prepared by the emulsion solvent distribution method

Nanoparticles of poly(DL-lactic acid) (PDLLA) were prepared by the emulsion solvent distribution method. The external aqueous phase was composed of 1.5 and 3.0% solutions of three kinds of low molecular weight polyvinylalcohol (PVA) varying in molecular weight and saponification degree. The internal oil phase was made from a 1% solution of PDLLA dissolved in dichloromethane, chloroform and a mixture of these two solvents. Viscosity and surface tension of these phases were not significantly influenced by the selected solvent or solute quality. Contrary to these results, very different values of nanoparticle size were measured by the PCS method and the values of the zeta potential quantified by a laser Doppler velocimeter. ANOVA method revealed PDLLA solvent quality and PVA type as a significant factors for particle size, while PVA type and its concentration were factors relevant for zeta potential changes. The formation of nanoparticles was not controlled by the mechanism of the pure emulsification process characterised by the Weber number. To a great extent, this process was influenced by solidification and mutual mixing of phases. PVA content variables in nanoparticles were indicative of the hypothesis of a small influence of coalescence on nanoparticles formation.

Key words:
PDLLA nanoparticles – emulsion method of evaporation and separation of solvent – size and potential of nanoparticles


Autoři: Eva Valentová;  Eva Šnejdrová;  Milan Dittrich
Působiště autorů: Univerzita Karlova v Praze, Farmaceutická fakulta v Hradci Králové, Katedra farmaceutické technologie
Vyšlo v časopise: Čes. slov. Farm., 2011; 60, 193-199
Kategorie: Původní práce

Souhrn

Nanočástice z PDLLA poly-DL kyseliny mléčné byly připraveny emulzní metodou rozdělování a odpařování rozpouštědla. Externí vodná fáze byla složena z 1,5% a 3% roztoku tří nízkomolekulárních polyvinylalkoholů. Tyto polyvinylalkoholy se lišily molekulovou hmotností a stupněm zmýdelnění. Vnitřní fáze byla tvořena 1% roztokem poly-DL mléčné kyseliny rozpuštěné v dichlormethanu, chloroformu nebo směsí dichlormethanu a chloroformu v poměru 1 : 1. Viskozita a povrchové napětí obou fází nebyly významně ovlivněny zvoleným rozpouštědlem ani koncentrací tenzidu. Oproti tomu velikost částic měřená metodou rozptylu světla a zeta potenciál jednotlivých vzorků měřený laserovým Dopplerovým velocimetrem ovlivněny byly. Statistické testování metodou ANOVA prokázalo, že druh rozpouštědla a molekulová hmotnost polyvinylalkoholu jsou statisticky významné faktory ovlivňující velikost vznikajících nanočástic. Koncentrace polyvinylalkoholu a jeho molekulová hmotnost statisticky významně ovlivňuje zeta potenciál částic. Tvorba nanočástic nebyla způsobena čistě emulgačním mechanismem. Proces tvorby částic byl významně zasažen turbulentním mísením obou fází a tuhnutím vnitřní fáze po přerozdělení organické fáze. Měnící se obsah polyvinylalkoholu v nanočásticích svědčil pro malý vliv koalescence na tvorbu nanočástic.

Klíčová slova:
PDLLA nanočástice – emulzní metoda odpařování a rozdělování rozpouštědla – velikost a zeta potenciál nanočástic

Úvod

Polymerní medikované nanočástice jsou předmětem zájmu ve stadiu vývoje a výzkumu, oproti tomu je v medicínské praxi zatím pouze jediný preparát1) . Nanočástice určené pro biologické použití včetně „drug delivery“ jsou definované jako částice s velikostí pod 1 μm2). Jejich materiálové vlastnosti závislé na velikosti, jsou kvalitativně nové oproti vlastnostem původních surovin3).

Emulzní metoda rozdělování a odpařování rozpouštědla je metoda umožňující využití i v průmyslu. Její velkou výhodou je vysoká kapacita pojmout dovnitř polymerních nanočástic účinnou látku4) . Během emulgačního procesu je roztok obsahující rozpouštědlo s polymerem a účinnou látkou dispergován do vodné fáze obsahující tenzid5) . Účinnost dispergace je ovlivněna mechanickým mísením, vyjádřeným Weberovým číslem6) . Weberovo číslo (We) je poměr mezi LaPlaceovým tlakem a střihovým gradientem na mezifázi dvou vzájemně nemísitelných kapalin.

We = ηDr/γ,      [1]

kde η je viskozita vnější fáze, D rychlostní gradient, r poloměr kapek, γ mezifázové napětí.

LaPlaceův tlak Δp se liší podle zakřivení povrchu. Pro kouli je:

Δp = 2γ/r.          [2]

Tato rovnice vyjadřuje reciproční vztah mezi tlakem a velikostí částic dispergované kapalné fáze. Weberovo číslo je možné přepsat jako:

We = 2 ηD/Δp. [3]

Newtonova rovnice pro viskozitu je:

ηD = τ,               [4]

kde τ je střihové napětí, tj. síla na jednotku povrchu.

Z toho plyne, že Weberovo číslo je bezrozměrná veličina vyjádřená jako jednoduchý vztah mezi tlakem a střihovým napětím:

We = 2 τ/Δp.     [5]

Pro rozbití kapek vnitřní fáze je potřeba přesáhnout Weberovo číslo 1.

Je účinnější použít krátké, ale intenzivní turbulentní proudění7) .

Dalším projevem mechaniky kapalin při emulgaci je ztráta kinetické energie vyjádřená koeficientem restituce (obnovení) COR. COR je definovaný jako poměr mezi rychlostí po a před kolizí s povrchem8) :

COR = Vf/Vi.        [6]

Mezi We a COR není jednoduchý vzájemný vztah9) .

Koalescence jako jev vedoucí ke zvětšování kapek v emulzi se vyskytuje při vyšší energii adheze kolidujících částic, než je energie uvolněná při turbulentním proudění10) . Extrémně nízké mezipovrchové napětí překvapivě vede k nestabilitě systému11) .

Role tenzidu v mechanismu tvorby emulze je podstatná. Ovlivňuje jak Weberovo číslo, tak stabilizuje emulzi proti koalescenci. Polyvinylalkohol je velmi často používaným tenzidem pro přípravu polymerních nanočástic a mikročástic. Polyvinylalkohol je připravován částečnou hydrolýzou polyvinylacetátu, obvykle je stupeň zmýdelnění SD od 88 % do 97 %. Takové kopolymery s různou molekulovou hmotností jsou hydrofilní a povrchově aktivní. PVA je biokompatibilní a velmi stabilní.

Polyvinylalkohol byl použit nejen jako tenzid, ale zároveň i jako nosič pro nanočástice obsahující peptidové účinné látky. Při takovém složení již nebylo zapotřebí další povrchově aktivní látky12) . Také bylo prokázáno, že čím vyšší je koncentrace PVA ve vnější vodné fázi (v rozmezí od 1 % do 5 %), tím menší částice vznikají, z 280 nm se velikost snížila na 200 nm13). Murakami dokázal, že povrchová aktivita-emulgační schopnost je založena více na stupni hydrolýzy PVA než na molekulové hmotnosti14) .

Polyvinylalkohol tvoří na povrchu částic vzájemně propojenou síť s polymerem. To má značný vliv na zeta potenciál částic15) .  

POKUSNÁ ČÁST 

Materiál

Poly-DL kyselina mléčná (PDLLA) byla syntetizována na pracovišti autora polykondenzační reakcí bez katalyzátorů. Molekulová hmotnost byla Mw 4100 g/mol (Mw hmotnostní), Mw/Mn 2.30 (poměr mezi hmotnostně a číselně zjištěnou molekulovou hmotností) a byla stanovena pomocí SEC-MALLS (Size Exclusion Chomatography – Multi-Angle Laser Light Scattering), teplota skelného přechodu byla stanovena pomocí DSC (diferenciální skenovací kalorimetrií) Tg 17,0 °C. Pro analýzu dodaných vzorků byla použita sestava kapalinového chromatografu sestávající se z čerpadla a autosampleru Alliance 2695 Separations Module (Waters), rozptylového fotometru miniDAWN (Wyatt Technology Corporation), viskozimetru ViscoStar (Wyatt Technology Corporation) a diferenciálního refraktometru 2414 (Waters).

Polyvinylalkohol (PVA10), Mw 9000–10 000, z 80 % hydrolyzovaný, byl dodán firmou Aldrich Chemical Company, Inc.

Polyvinylalkohol (PVA15), Mw 15 000, z 86–89 % hydrolyzovaný, byl dodán firmou Fluka.

Polyvinyalkohol (PVA20), Mw 15 000–23 000, z 87–89 % hydrolyzovaný, byl dodán firmou Aldrich Chemical Company, Inc.

Ostatní rozpouštědla byla v analytické čistotě.

Určení molekulové hmotnosti polyvinylalkoholu pomocí viskozimetrie

Kinematická viskozita vodného roztoku polyvinylalkoholu o koncentraci od 0,10 do 2,00 % byla měřena Ubbelohdeho kapilárním viskozimetrem při 25 °C. Vnitřní viskozita η pro roztok polymeru v rozpouštědle byla vztažena k Mv podle rovnice Kuhn-Mark-Houwink-Sakurada:

η = K (Mv)a.

Mark-Houwinkova konstanta (K = 2,0 . 10-4; a = 0,76) pro PVA byla čerpána z práce Tao16) .

Viskozita jednotlivých fází emulze

Dynamická viskozita 1,5% a 3,0% roztoku polyvinylalkoholu PVA 10, PVA 15, a PVA 20 ve vodné fázi a roztok PDLLA v chloroformu, dichlormethanu a směsi 50 : 50 obou chlorovaných uhlovodíků byla měřena viskozimetrem (Brookfield DV-E, Německo) při 25 °C, vřetenem č. 1, 100 ot./min.

Charakterizace mezipovrchového napětí

Obě fáze organická i vodná byly ponechány 24 hodin při 25 °C k ustálení rovnováhy. Mezipovrchové napětí bylo měřeno Wilhelmovou destičkovou metodou pomocí tenziometru Kruss 100 (Kruss, Německo) při 25 °C.

Formulace nanočástic

Pro přípravu nanočástic byla použita emulzní (o/v) metoda rozdělování a odpařování rozpouštědla. Byl použit 1 g organické fáze obsahující 10 mg PDLLA rozpuštěného v chloroformu, v dichlormethanu nebo jejich směsi v poměru 1 : 1. Organická fáze byla dispergována ve 49 g vodné fáze obsahující 1,5 % nebo 3,0 % PVA. Emulze byla míchána homogenizátorem s rotorem a statorem (Diax 900, Heidolph, Německo) při 26 000 ot./min, po dobu 60 s, při 25 °C. Vzniklá emulze byla smísena se 100 g destilované vody a po dobu 4 hod. byla udržována v pohybu na magnetické míchačce, dokud organické rozpouštědlo nepřešlo do vnější fáze a z větší části se neodpařilo.

Charakterizace nanočástic

Distribuce velikosti částic byla hodnocena metodou rozptylu světla (ZetaSizerem ZS, Malvern Instruments, UK). Každá nanosuspenze byla připravena ve třech vzorcích a byla měřena 3×.

Zeta potenciál byl měřen laserovým Dopplerovým velocimetrem jako elektroforetická mobilita suspenze za použití ZetaSizeru ZS (Malvern Instruments, UK). Měření byla prováděna při teplotě 25 °C.

Obsah PVA v nanočásticích byl analyzován Zwickovou metodou17) podle Leeho et al.18) . Nanosuspenze byla třikrát vymyta a centrifugována s 0,005% vodným roztokem dodecyl sulfátu sodného. Následně byly nanočástice hydrolyzovány při 60 °C v 0,5 mol . l-1 roztoku NaOH. Barevný komplex vznikal po reakci mezi dvěma hydroxylovými skupinami PVA a molekulou jódu z KI3. Barevný komplex jsme měřili spektrofotometricky při vlnové délce 685 nm (spektrofotometr Hélios Y, Thermo Scientific, USA).  

VÝSLEDKY A DISKUZE 

Při tvorbě nanočástic byla použita nízkomolekulární poly-DL kyselina mléčná. Výhody tohoto oligomerního biodegradabilního modelového nosiče jsou nízká viskozita vnitřní fáze při tvorbě nanoemulze a nízký stupeň bobtnání nanočástic v prvních dnech ve vodné suspenzi.

Polyvinylalkoholy použité v této práci byly vybrány z nízkomolekulárních sloučenin s nízkým stupněm zmýdelnění. Newtonské viskozitní chování všech roztoků polyvinylalkoholů bylo ve shodě se závěry Modaresse et al.19) .

Mark-Houwinkova konstanta je v malém rozmezí ovlivňována molekulovou hmotností PVA20, 21) . Průměrná molekulová hmotnost deklarovaná výrobcem Mw a viskozitně určená molekulová hmotnost Mv jsou uvedené v tabulce 1. Tabulka odhaluje malé rozdíly ve viskozitně určené molekulové hmotnosti.

Tab. 1. Molekulová hmotnost polyvinylalkoholů: M<sub>w</sub> deklarovaná dodavatelem, M<sub>v</sub> změřená viskozimetricky
Molekulová hmotnost polyvinylalkoholů: M&lt;sub&gt;w&lt;/sub&gt; deklarovaná dodavatelem, M&lt;sub&gt;v&lt;/sub&gt; změřená viskozimetricky

V tabulce 2 jsou dva základní parametry (viskozita a povrchové napětí) vnější vodné fáze. Viskozity PVA 10 a PVA 15 si byly vzájemně velmi podobné v obou koncentracích 1,5 % a 3,0 %. PVA 10 se od ostatních vzorků liší nižším stupněm zmýdelnění SD 80 %, pravděpodobně je to způsobeno svinutým uspořádáním konformace a hustoty polymerní struktury.

Tab. 2. Dynamická viskozita a povrchové napětí roztoku polyvinylalkoholu
Dynamická viskozita a povrchové napětí roztoku polyvinylalkoholu

Byly změřeny prakticky stejné hodnoty pro povrchovou aktivitu vnější fáze pro všechny tři polyvinylalkoholy. Z toho vyplývá, že molekulová hmotnost a koncentrace acetylovaných skupin neovlivňují agregaci molekul.

Dynamická viskozita 1 % roztoku PDLLA ve třech testovaných chlorovaných uhlovodících se lišila pouze v malém rozmezí (tab. 3). Mezipovrchové napětí bylo měřitelné s dobrou reprodukovatelností pouze u roztoku chloroformu. Nízkomolekulární frakce oligomerů migrovala na rozhraní mezi vodnou a organickou fázi. Sytil se vodný roztok což ovlivňovalo reprodukovatelnost měření mezipovrchového napětí. Podmínky na mezifázi mezi organickým roztokem PDLLA a vodným roztokem polyvinylalkoholů nedovolovaly měření viskozity pomocí destičky. Pohyb destičky během měření způsoboval emulgační proces na mezifázi.

Tab. 3. Dynamická viskozita a povrchové napětí 1,0% organického roztoku PDLLA
Dynamická viskozita a povrchové napětí 1,0% organického roztoku PDLLA

Podle Antonovova pravidla vychází mezipovrchové napětí mezi fázemi jako rozdíl povrchových napětí jednotlivých fází.

Při aplikaci tohoto empirického pravidla je možno předpokládat, že budou velmi malé rozdíly v rovnovážných hodnotách mezipovrchového napětí mezi olejovou vnitřní fází obsahující PDLLA a vodnou fází s rozpuštěným polyvinylalkoholem.

Molekuly polyvinylalkoholu nenavázané na částice byly z vnější fáze odstraněny opakovaným vymýváním a centrifugací. V tabulce 4 jsou koncentrace polyvinylalkoholu zabudovaného do nanočástic. Zřetelně nejvyšší koncentrace emulgátoru byla naměřena uvnitř nanočástic připravených z dichlormethanové organické fáze. To je v souladu s prací Raye22) , který zjistil, že 51,7 % PVA zůstává uvnitř a na povrchu PLGA nanočástic připravených vysokotlakou homogenizací. Jako organická fáze byla použita relativně hydrofilní směs acetonu a dichlormethanu. Signifikantně vyšší koncentraci PVA uvnitř nanočástic z PLGA obsahovaly částice připravené z dichlormethanové organické fáze. Z méně polární chloroformové organické fáze vznikaly částice s nižším obsahem PVA15). Autoři tento výsledek vysvětlují vhodnějšími podmínkami pro začlenění ve vodě rozpustného PVA do organické fáze, která je polárnější. Lépe se mísí s vodnou fází během dispergačního procesu a v částicích se tak objeví větší množství tenzidu.

Tab. 4. Koncentrace polyvinylalkoholu inkorporovaného uvnitř nanočástic připravených z různých rozpouštědel PDLLA a z různých koncentrací a typů polyvinylalkoholu
Koncentrace polyvinylalkoholu inkorporovaného uvnitř nanočástic připravených z různých rozpouštědel PDLLA a z různých koncentrací a typů polyvinylalkoholu

Dvojnásobný nárůst koncentrace emulgátoru ve vodné fázi, měl za následek mírné zvýšení obsahu vázané frakce PVA (nepotvrdilo se u částic vzniklých ze vzorku s dichlormethanem). Stejný trend byl pozorován v práci Zambaux et al. Koncentrace polyvinylalkoholu vázaného v částicích mírně rostla se zvyšující se molekulovou hmotností použitého PVA. Polymer s vyšší molekulovou hmotností pravděpodobně tvoří na mezifázi silnější vrstvu, která je během emulgace začleněna do nanočástic. Koncentrace vázaného PVA je dále ovlivněna procesem vlastní emulgace. Důležitými faktory jsou rychlost mísení obou fází, viskozita vnitřní fáze, flexibilita polymerních řetězců a distribuce hydrofobních acetylových skupin v polymerní struktuře23) .

Zřetelně nejmenší částice byly připraveny z PDLLA rozpuštěném v dichlormethanu (obr. 1). Což je v souladu se závěry Malleta a Craiga24) , kteří stanovili, že lepší stabilizace pigmentových částic je pomocí nízkomolekulárního polyakrylátu sodného, oproti výše molekulárnímu polymeru rozpuštěném v méně polárním rozpouštědle.

Intenzitní distribuce velikosti nanočástic, 1,5% koncentrace polyvinylalkoholu: vliv typu PVA a typu organického rozpouštědla PDLLA
Obr. 1. Intenzitní distribuce velikosti nanočástic, 1,5% koncentrace polyvinylalkoholu: vliv typu PVA a typu organického rozpouštědla PDLLA

Příčina vysoké variability distribuce velikosti částic připravených za pomoci směsi organických rozpouštědel dichlormethanu s chloroformem, je v nekontinuálním procesu distribuce rozpouštědla na mezifázi.

Účinnost 3 % PVA byla vyšší než účinnost systému s 1,5 % koncentrací polymerního tenzidu (obr. 2). Významný byl nárůst velikosti částic z 300 nm na 500 nm při dvojnásobném zvýšení koncentrace PVA 20. S rostoucí molekulovou hmotností PVA roste variabilita výsledků velikosti částic. Zároveň rostla velikost při použití chloroformu jako organického rozpouštědla. Proces solidifikace částic byl zpomalen silnější vrstvou na mezifázi a pomalejší distribucí rozpouštědla. Vznikaly tak částice s vyšší polydisperzitou.

Intenzitní distribuce velikosti nanočástic, 3% koncentrace polyvinylalkoholu: vliv typu PVA a typu organického rozpouštědla PDLLA
Obr. 2. Intenzitní distribuce velikosti nanočástic, 3% koncentrace polyvinylalkoholu: vliv typu PVA a typu organického rozpouštědla PDLLA

Výsledky analýzy rozptylu potvrdily náš předpoklad (tab. 5). Velmi významný faktor ovlivňující velikost nanočástic je typ rozpouštědla jak PVA, tak PDLLA. Mezi těmito dvěma faktory byla testována interakce prvního řádu, založená hlavně na vlivu použitého rozpouštědla pro systém s různým emulgátorem. Statisticky nevýznamným faktorem se ukázala být koncentrace tenzidu. Byl to překvapivý výsledek, protože viskozita a povrchové napětí se dle PVA koncentrace významně lišily.

Tab. 5. Intenzitní distribuce velikosti nanočástic – výsledky analýzy rozptylu (ANOVA) pro 32 × 2 faktorový pokus
Intenzitní distribuce velikosti nanočástic – výsledky analýzy rozptylu (ANOVA) pro 3<sup>2</sup> × 2 faktorový pokus
NS – statisticky nevýznamný výsledek, S – statisticky významný výsledek

Negativní náboj nanočástic (tab. 6) byl způsoben karboxylovými skupinami PDLLA. Adsorpce výše molekulárního polyvinylalkoholu na povrch částic snižovala elektrokinetické vlastnosti částic mechanismem sférického stínění. Nanočástice připravené za použití 1,5 % PVA 10 vykazovaly maximální náboj. Stejný PVA 10 jen ve dvojnásobné koncentraci významně snížil zeta potenciál. PVA 15 a PVA 20 se chovaly kvalitativně stejně. Zeta potenciál nanočástic byl velmi silně ovlivněn změnami koncentrace polymeru. Pravděpodobně je to způsobeno hustotou adsorpční vrstvy na mezifázi. Změny v organickém rozpouštědle neovlivnily elektrokinetické parametry nanočástic.

Tab. 6. Zeta potenciál nanočástic připravených z různých rozpouštědel PDLLA a z různých typů polyvinylalkoholu
Zeta potenciál nanočástic připravených z různých rozpouštědel PDLLA a z různých typů polyvinylalkoholu

Konečné výsledky analýzy rozptylu v plném tří faktorovém schématu jsou uvedeny v tabulce 7. Druh organického rozpouštědla PDLLA logicky neovlivnil hodnoty zeta potencionálu. Zatímco oba faktory – druh a koncentrace PVA významně ovlivňují zeta potenciál.

Tab. 7. Zeta potenciál nančãástic – výsledky analýzy rozptylu (ANOVA) pro 32 × 2 faktorový pokus
Zeta potenciál nančãástic – výsledky analýzy rozptylu (ANOVA) pro 3<sup>2</sup> × 2 faktorový pokus
NS – statisticky nevýznamný výsledek, S – statisticky významný výsledek
  

ZÁVĚR 

Byl dokázán významný rozdíl v parametrech distribuce velikosti částic připravených metodou rozdělování a odpařování rozpouštědla v závislosti na složení vnější a vnitřní fáze.

Weberovo číslo založené na vztahu mezi střihovým napětím a silou na mezifázi nepostačuje jako obecná charakteristika disperzního procesu dvou omezeně mísitelných kapalin. Dispergování a solidifikace částic probíhají současně.

Došlo 6. května 2011

Přijato 6. června 2011

Adresa pro korespondenci:

Mgr. Eva Valentová

M. Majerové 283, 533 53 Pardubice

e-mail: valentova.eva@seznam.cz


Zdroje

1. Fahlman, B. D.: Materials Chemistry. New York: Springer-Verlag 2007; 1, 282–283.

2. Kreuter, J.: Nanoparticles as drug delivery system. In: Nalwa HS, editor. Encyclopedia of nanoscience and nanotechnology. New York: American Scientific Publishers 2004; 7, 161–180.

3. Salata, O. V.: Applications of nanoparticles in biology and medicine. Journal of Nanobiotechnology 2004; 2, 1–6.

4. Breunig, M., Bauer, S., Goepferich, A.: Polymers and nanoparticles: Intelligent tools for intracellular targeting? European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2008; 68, 112–128.

5. Allémann, E., Gurny, R., Doelker, E.: Drug-loaded nanoparticles – preparation methods and drug targeting issues. European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 1993; 39, 173–191.

6. Gopal, E. S. R.: Principles of emulsion formation. In: Sherman P, editor. Emulsion Science. New York: Academic Press 1968; 1–75.

7. Walstra, P.: Formation of emulsions. In: Becher P, editor. Encyclopedia of emulsion technology. Basic theory. New York: Marcel Dekker 1983; 1, 57–127.

8. Gordon, C., Smith, K.: Impact of Weber number on the behavior of an impinging water droplet; 2006. Available: http://www.math.arizona.edu/~ksmith/LAB2006.pdf via the INTERNET. Accessed 2010 Jun 10.

9. Richard, D., Quere, D.: Bouncing water droplets. Europhysical Letters 2000; 50, 769–755.

10. Shinnar, R.: On the behaviour of liquid dispersions in mixing vessels. Journal of Fluid Mechanics 1961; 10, 259–275.

11. Madani, K., Friberg, S. E.: Van der Waals interactions in three-phase emulsions. Progress in Colloid Polymer Science 1978; 65, 164–171.

12. Li, J. K., Wang, N. M., Wu, X. S.: Poly(vinylalcohol) nanoparticles prepared by freezing-thawing process for protein/peptide drug delivery. Journal of Controlled Release 1998; 56, 117–126.

13. Feczkó, T., Tóth, J., Gyenis, J.: Comparison of the preparation of PLGA-BSA nano- and microparticles by PVA, poloxamer and PVP. Colloids and Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects 2007; 319, 188–195.

14. Murakami, H., Kawashima, Y., Niwa, T., Hino, T., Takeuchi, H., Kobyashi, M.: Influence of the degree of hydrolyzation and polymerization of poly(vinylalcohol) on the preparation and properties of poly(DL-lactide-co-glycolide) nanoparticle. International Journal of Pharmaceutics 1997; 149, 43–49.

15. Sahoo, S. K., Panyam, J., Prabha, S., Labhasetwar, V.: Residual polyvinyl alcohol associated with poly(D,L-lactide-co-glycolide) nanoparticles affects their physical properties and cellular uptake. Journal of Controlled Release 2002; 82, 105–114.

16. Tao, J.: Effects of molecular weight and solution concentration on electrospinning of PVA [dissertation]. Worchester (United Kingdom): Worchester Polytechnic Institute 2003; 96 p. edt-0613103-130015.

17. Zwick, M. M.: The blue complexes of iodine with poly(vinylalcohol) and amylose. Journal of Polymer Science 1966; 4, 1642–1644.

18. Lee, S. Ch., Oh, J. T., Jang, M., Chung, S. I.: Quantitative analysis of polyvinyl alcohol on the surface of poly(lactide-co-glycolide) microparticles prepared by solvent evaporation method: effect of particle size and PVA concentration. Journal of Controlled Release 1998; 59, 123–132.

19. Modaress, H., Nia, M. M., Mostafa, R.: Viscosity measurements and modelling of aqueous polyvinyl alcohol mixtures. Iranian Polymer Journal 2005; 14, 181–184.

20. Misra, G. S., Mukherjee, P. K.: The relation between the molecular weight and intrinsic viscosity of polyvinyl alcohol. Colloid & Polymer Science 1980; 258, 1435–1536.

21. Grishpun, V., Rudin, A.: Measurement of Mark-Houwink constants by size exclusion chromatography with a low angle laser light scattering detector. Die Makromolekulare Chemie, Rapid Communications 1985; 6, 219–223.

22. Ray, A. M., Vert, M., Gautier, J. C., BenoĒt, J. P.: Fate of [14 C] poly(DL-lactide-co-glycolide) nanoparticles after intravenous and oral administration to mice. International Journal of Pharmaceutics 1994; 106, 201–211.

23. Zambaux, M. F., Bonneaux, F., Gref, R., Maincent, P., Dellacherie, E., Alonso, M. J., Labrude, P., Vigneron, C.: Influence of experimental parameters on the characteristics of poly(lactic acid) nanoparticles prepared by a double emulsion method. Journal of Controlled Release 1998; 50, 31–40.

24. Mallet, A. S., Craig, R. L.: The effect of molecular weight of sodium polyacrylate on pigment dispersion. Tappi 1977; 60, 101–104.

Štítky
Farmacie Farmakologie

Článek vyšel v časopise

Česká a slovenská farmacie

Číslo 4

2011 Číslo 4

Nejčtenější v tomto čísle

Tomuto tématu se dále věnují…


Kurzy

Zvyšte si kvalifikaci online z pohodlí domova

Snímatelné zubní náhrady a fixační krémy
nový kurz
Autoři: doc. MUDr. Hana Hubálková, Ph.D.

Nová éra v léčbě migrény
Autoři: MUDr. Eva Medová, MUDr. Tomáš Nežádal, Ph.D.

Význam nutraceutik u kardiovaskulárních onemocnění
Autoři:

Pěnová skleroterapie
Autoři: MUDr. Marek Šlais

Pneumowebinář
Autoři:

Všechny kurzy
Přihlášení
Zapomenuté heslo

Nemáte účet?  Registrujte se

Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se