Tocilizumab u hospitalizovaných s COVID-19: observace, metaanalýza, randomizace vs. předpokládaný efekt

Terapeutický zásah proti nežádoucí imunitní reakci

Klinický obraz infekce COVID-19 je velmi heterogenní, od asymptomatického průběhu přes závažnou pneumonii způsobující respirační selhání až po obraz celkového selhávání organismu. Pro onemocnění je typická iniciální fáze replikace viru SARS-CoV-2, která může být následovaná fází, v níž hraje významnou roli zánětlivá odpověď. Výsledkem může být hyperimunitní odpověď spojená s obrazem syndromu akutní dechové tísně (ARDS), nicméně řada kriticky nemocných pacientů s COVID-19 rozvíjí obraz tzv. cytokinové bouře, pro niž je typická zvýšená produkce cytokinů vedoucích k poškozování tkání, s následným rozvojem fibrózy (závažné zejména v plicní tkáni). Jedním z možných terapeutických zásahů je podání imunomodulačních léčiv, například selektivních inhibitorů cytokinů, mezi něž patří právě tocilizumab a jejichž působení může vést k inhibici ligandu či receptoru cytokinu.

Dosavadní poznatky

Již v první práci z čínského Wu-chanu na jaře 2020 s menší skupinou pacientů s COVID-19 se objevila spekulace o možném přínosu podání tocilizumabu, další malé skupiny pacientů byly reportovány později. Následovalo proto několik prací, jež se snažily hodnotit efekt tocilizumabu v této indikaci kontrolovaně.

Konzistentnější italská práce z léta 2020 publikovaná v Lancet Rheumatology hodnotila efekt tocilizumabu podaného intravenózně či subkutánně ve 2 dávkách v observační studii s 544 pacienty s těžkým průběhem pneumonie související s onemocněním COVID-19. Tocilizumab dostalo 179 pacientů, přičemž práce naznačuje možný přínos podání anti-IL-6 terapie ve smyslu snížení rizika potřeby invazivní plicní ventilace či úmrtí (adjustovaný poměr rizik [HR] 0,61; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,40−0,92; p = 0,02).

V září 2020 potom metaanalýza účinku tocilizumabu u nemocných s COVID-19 zahrnula data od 6279 pacientů, přičemž 1897 dostalo v rámci péče tocilizumab a 4382 standardní péči. Celková mortalita u těžkého průběhu onemocnění byla nižší ve skupině léčené tocilizumabem (rozdíl rizik [RD] −0,12; p < 0,01) a taktéž byla nižší potřeba mechanické ventilace (RD −0,11; p = 0,01).

První randomizovaná kontrolovaná studie

Recentně byly v New England Journal of Medicine publikované výsledky randomizované dvojitě zaslepené placebem kontrolované studie pacientů s COVID-19 a hyperinflamatorním stavem, kteří splňovali minimálně 2 z následujících příznaků: teplota > 38 °C, plicní infiltráty nebo potřeba oxygenoterapie s cílem udržet saturaci kyslíkem > 92 %. Pacienti byli náhodně rozděleni v poměru 2 : 1 do skupin dostávajících standardní péči plus 1 dávku tocilizumabu nebo placebo. Zahrnuto bylo 243 účastníků, medián věku činil 59,8 roku (rozmezí 21,7−85,4). Poměr rizik pro potřebu intubace či úmrtí ve skupině s tocilizumabem oproti placebu představoval 0,83 (95% CI 0,38−1,81, p=0,64), HR pro zhoršení stavu 1,11 (95% CI 0,59−2,10; p = 0,73). Doba do přerušení oxygenoterapie byla 5 dnů při podávání tocilizumabu oproti 4,9 dne u placeba.

Tato randomizovaná studie tedy nepřinesla jednoznačné důkazy pro účinnost tocilizumabu v prevenci nutnosti intubace a úmrtí u nemocných s COVID-19 se středně závažným průběhem. Současně však její autoři svou práci uzavírají s tím, že určité přínosy této terapie nemohou být vyloučeny. Tak jako u dalších experimentálně podávaných léčiv, mj. remdesiviru, je třeba přesněji vymezit indikační kritéria a typologii pacientů, kteří mohou z dané terapie těžit.

(eza)

Zdroje:
1. Guaraldi G., Meschiari M., Cozzi-Lepri A. et al. Tocilizumab in patients with severe COVID-19: a retrospective cohort study. Lancet Rheumatol 2020 Aug; 2 (8): e474−e484, doi: 10.1016/S2665-9913(20)30173-9. 
2. Aziz M., Haghbin H., Abu Sitta E. et al. Efficacy of tocilizumab in COVID-19: a systematic review and meta-analysis. J Med Virol 2020 Sep 12, doi: 10.1002/jmv.26509 [Epub ahead of print].
3. Stone J. H., Frigault M. J., Serling-Boyd N. J. et al. Efficacy of tocilizumab in patients hospitalized with COVID-19. N Engl J Med 2020 Oct 21; NEJMoa2028836, doi: 10.1056/NEJMoa2028836 [Epub ahead of print].