Fosfátové soli v magistraliter přípravcích z pohledu indikací i galeniky

Úvod

Fosforečnany neboli fosfáty jsou sloučeniny odvozené od kyseliny trihydrogenfosforečné. Jako součást adenosintrifosfátu (ATP) mají roli v energetickém metabolismu, tvoří strukturní základ nukleových kyselin, podílejí se na mineralizaci kostní tkáně, fungují jako fyziologické pufry v udržování acidobazické rovnováhy a patří k integrálním součástem fosfolipidových biologických membrán. V tělních tekutinách se vyskytuje hlavně hydrogenfosfát HPO₄²⁻  a dihydrogenfosfát H₂PO₄⁻.

Technologické využití fosfátových derivátů

Chemicky se může jednat buď o anorganické soli, kde je vodík v molekule kyseliny nahrazen kationtem kovu, nebo o organické estery.

Fosfátové soli vznikají vytvořením iontové vazby mezi zásaditou funkční skupinou léčiva (nejčastěji aminovou) a kyselinou fosforečnou. Hlavním cílem této úpravy je zvýšení rozpustnosti léčiva ve vodě. Vytvořená sůl ve vodném prostředí snadno disociuje na ionty, čímž překonává omezenou rozpustnost původní molekuly. Tato vlastnost je výhodná zejména pro injekční přípravky, kde je vysoká hydrofilita nutná pro podání terapeutické dávky v malém objemu.

Opačný přístup se využívá při potřebě zlepšit prostup léčiva přes lipofilní biologické membrány. V tomto případě se uplatňuje syntéza fosfátových proléčiv, která jsou ve své podstatě organickými estery. Kovalentní vazbou fosfátové skupiny na molekulu léčiva dochází k dočasnému maskování polárních center, což zvyšuje celkovou lipofilitu molekuly. Po průniku membránou je takové proléčivo in vivo enzymaticky štěpeno fosfatázami, čímž dochází k uvolnění farmakologicky aktivní látky v místě jejího působení.

Ve farmaceutické technologii se využívají převážně k modifikaci fyzikálně-chemických vlastností léčiv nebo se navázaný kov může uplatnit při suplementaci jeho deficitu.

Fosfátové soli vápníku

Fosforečnan vápenatý Ca₃(PO₄)₂ (Calcii phosphas) je prakticky nerozpustný ve vodě a uplatňuje se převážně jako plnivo a pojivo v tabletách a tobolkách. Společně s kodeinem (0,015 g  v 1 kapsli) a uhličitanem vápenatým ana partes aequales 0,4 g v 1 kapsli je součástí tzv. krycí mukoprotektivní směsi. Užívá se při léčbě hyperacidity, peptického vředu a v případě dráždivého tračníku proti průjmovým epizodám.

Hydrogenfosforečnan vápenatý Ca(H₂PO₄)₂ (Calcii hydrogenphosphas) se používá v kombinaci s uhličitanem vápenatým (a někdy i kodeinem) ke zmírnění neinfekčních forem průjmů. Antidiaroický účinek vápníku spočívá ve snížení aktivní sekrece vody a chloridových iontů do střevního obsahu a v mírném zpomalení peristaltických pohybů střevní svaloviny.

Perorální přípravky se sodnými a draselnými fosfáty

Další indikací pro podání perorálních magistraliter přípravků s obsahem fosfátů je léčba hypofosfatémie, tedy snížené hladiny fosfátů v séru. V praxi se pro tento účel osvědčil především koncentrovaný hypertonický roztok obsahující kombinaci hydrogenfosforečnanu sodného (Natrii hydrogenphosphas dodecahydricus) a dihydrogenfosforečnanu draselného (Kalii dihydrogenphosphas). Tato kombinace zajišťuje vysoký obsah fosfátových iontů (přibližně 0,83 mmol/ml) a zároveň dodává tělu i sodné a draselné kationty. Tento způsob podání je vhodný u pacientů s mírnou až středně těžkou hypofosfatémií, kteří tolerují perorální cestu a nevyžadují akutní intravenózní substituci.

Deficit vápníku a fosforu u novorozenců a malých dětí je možné řešit magistraliter směsí s kombinací hydrogenfosforečnanu vápenatého a glukonanu vápenatého. Obsah tobolky se vsypává do mléka nebo do vody. Pro novorozence s velmi nízkou porodní hmotností je možné použít sirupovou formu obsahující sodnou sůl hydrogenfosforečnanu a dihydrogenfosforečnanu. Pro snížení rizika mikrobiální kontaminace se doporučuje používat pro přípravu Aqua pro injectione.

Projímavá směs a její úskalí

Specifickou skupinou perorálních fosfátových přípravků jsou osmotická laxativa používaná k přípravě střeva před kolonoskopií. Perorální fosfátové roztoky (OSP), typicky kombinace dihydrogenfosforečnanu sodného a hydrogenfosforečnanu sodného, působí díky vysoké osmolaritě již v malém objemu (90 ml), přičemž k prevenci dehydratace je nezbytné doplnit až 3 litry čirých tekutin.

Magistraliter připravený projímavý roztok se uchovává při 15–25 °C a má dobu použitelnosti 30 dní. Objem se obvykle rozdělí do 2 lahviček, které lze užít buď večer a ráno před zákrokem, nebo tentýž večer s minimálním odstupem 5 hodin.

Jedna dávka OSP obsahuje přibližně 11 g elementárního fosforu, což představuje několikanásobek běžného denního příjmu. Vysoká intraluminální koncentrace fosfátů podporuje jejich pasivní vstřebávání ze střeva a může vést k hyperfosfatémii. Ta je spojená s rizikem poruch elektrolytové rovnováhy a akutního poškození ledvin. Rizikovými faktory jsou vyšší věk, snížená glomerulární filtrace, dehydratace a současné užívání nefrotoxických léčiv. OSP jsou kontraindikované u pacientů s chronickým onemocněním ledvin, srdečním selháním, poruchami elektrolytů nebo neschopností přijímat tekutiny. Vzhledem k těmto rizikům nejsou OSP podle doporučení Evropské společnosti pro gastrointestinální endoskopii (ESGE) vhodné k rutinnímu použití.

Další farmaceutické aplikace

Fosfátové sloučeniny nacházejí uplatnění také v přípravcích, kde je nutné zajistit stabilní pH, což je zásadní pro zachování účinnosti i stability léčiva. Fosfátové pufry, tvořené obvykle dvojicí dihydrogenfosforečnanu a hydrogenfosforečnanu, se řadí k nejčastěji využívaným pufrovacím systémům. V injekčních a infuzních roztocích pomáhají udržet pH kolem 7,4, čímž snižují riziko bolesti a tkáňového poškození v místě podání a zároveň stabilizují léčivou látku. V očních kapkách zajišťují pufry pH odpovídající slznému filmu a přispívají tak ke komfortu při aplikaci.

Využití a rizika fosfátových pufrů

Použití v očních kapkách je spojené se specifickým nežádoucím účinkem. Dochází totiž k tvorbě nerozpustných krystalů fosforečnanu vápenatého, které vznikají reakcí fosfátů z kapek s ionty vápníku na povrchu poškozeného oka. Tento proces vede ke kalcifikaci rohovky a největší riziko představuje pro pacienty s již narušeným očním povrchem. Následkem může být závažné −⁠ někdy i trvalé −⁠ poškození zraku.

Na tuto skutečnost reagovala i Evropská agentura pro léčivé přípravky (EMA). Její hodnocení potvrdilo možnou souvislost, ale dospělo k závěru, že celkové riziko je velmi nízké. Není tedy nutné se plošně zdržet používání kapek s fosfátovými pufry, avšak u pacientů s poškozením rohovky musí předepisující lékař vždy pečlivě zvážit poměr přínosu a rizika léčby.

Shrnutí a závěr

Samotné využití fosfátových sloučenin v individuálně připravovaných léčivých přípravcích sice není zásadní, přesto má své opodstatnění v několika specifických indikacích. Nejčastěji se jedná o perorální formy určené k suplementaci fosforu a vápníku nebo o krátkodobé použití projímavého roztoku při přípravě na endoskopické vyšetření. Při jejich přípravě je však třeba zohlednit nejen farmakologické účinky, ale i rizika spojená s elektrolytovou nerovnováhou a potenciální interakce s jinými složkami přípravku.

(zemt)

Zdroje:
1. Aljuraibah F., Bacchetta J., Brandi M. L. et al. An expert perspective on phosphate dysregulation with a focus on chronic hypophosphatemia. J Bone Miner Res 2022; 37 (1): 12−20, doi: 10.1002/jbmr.4486.
2. Hassan C., East J., Radaelli F. et al. Bowel preparation for colonoscopy: European Society of Gastrointestinal Endoscopy (ESGE) guideline −⁠ update 2019. Endoscopy 2019; 51 (8): 775–794, doi: 10.1055/a-0959-0505.
3. Polonini H. Buffers in compounding pharmacies: a practical guide for pharmacists. Fagron Academy, 2024 Nov 8. Dostupné na: www.fagronacademy.us/blog/buffers-in-compounding-pharmacies-a-practical-guide-for-pharmacists
4. Özalp O., Atalay E., Alataş İ. Ö. et al. Assessment of phosphate and osmolarity levels in chronically administered eye drops. Turk J Ophthalmol 2019; 49 (3): 123–129, doi: 10.4274/tjo.galenos.2018.43827.
5. Klovrzová S., Horák P. Individuálně připravovaná léčiva pro pediatrii. Galén, Praha, 2013.
6. Elektronický receptář individuálně připravovaných léčivých přípravků (IPLP). Česká lékárnická komora, 2025. Dostupné na: www.iplprecept.cz