Proč lidé užívající GLP-1RA hubnou různě? Prošetřen byl gen NBEA

Obezita a GLP-1RA v její léčbě

Jak je známo, obezita patří do výčtu nemocí, jejichž výskyt představuje epidemii. Například jen v USA jí trpí téměř 42 % dospělých. Významně také ovlivňuje kvalitu života pacientů, ať sama o sobě nebo tím, že se na ni vážou mnohé další nemoci. Zvyšuje riziko kardiometabolických, cerebrovaskulárních, onkologických a dalších onemocnění. Jako léčebná strategie se kromě úprav životního stylu a invazivních bariatrických zákroků používá farmakoterapie antiobezitiky (AOM) s klinicky prokázaným účinkem.

Schopnost významně redukovat tělesnou hmotnost vykazují i léčiva ze skupiny GLP-1RA, původně vyvinutých jako antidiabetika. Míra redukce přebytečných kilogramů se mezi pacienty liší. Výzkumníci z Clevelandské kliniky přišli s hypotézou, že protein neurobeachin (NBEA) by mohl hrát roli v odpovědi na GLP-1RA. Preklinické studie naznačují, že gen NBEA ovlivňuje výživové preference. Myši, u nichž byla jedna alela tohoto genu odstraněna, konzumovaly větší množství potravy bohaté na glukózu nebo fruktózu, než myši z kontrolní skupiny.

Navíc se zdá, že některé varianty NBEA souvisejí s preferencí sladkých potravin a zvýšeným indexem tělesné hmotnosti (BMI) i u lidí. Gen NBEA kóduje protein, který pomáhá navádět proteinkinázu A (PKA) ke specifickým cílům. GLP-1 stimuluje sekreci inzulinu prostřednictvím signální dráhy PKA, autoři prezentované studie se proto rozhodli prozkoumat roli NBEA v odpovědi na GLP-1RA.

Velké a rozmanité kohorty

Ve studii výzkumníci využili velké kohorty z reálného světa, které poskytují propojené genetické údaje a údaje z elektronických zdravotních záznamů (EHR). Na základě dat z americké kohorty All of us vypracovali genetické skóre NBEA pro úbytek hmotnosti po 12–18 měsících od prvního předepsání GLP-1RA. Skóre poté validovali na britské kohortě v databázi UK Biobank.

Do analýzy byly zařazeny osoby s nadváhou (BMI ≥ 27 kg/m²) nebo obezitou (BMI ≥ 30 kg/m²) v období 6 měsíců před předepsáním GLP-1RA, bez ohledu na přítomnost diabetu mellitu 2. typu (DM2). Kritéria pro zařazení splnilo 6556 z 255 052 členů All of Us a 500 ze 198 275 jedinců v UK Biobank. Kohorta z All of Us byla rasově a etnicky rozmanitější (černošskou populaci tvořilo 21,1 % a hispánskou 14,6 % vs. 2 % a 0 % v UK Biobank), zahrnovala větší podíl žen (64 vs. 43,6 %), hodnoty BMI na počátku studie byly podobné (38,55 vs. 37,0 kg/m², obezitou trpělo 89,2 vs. 91,8 % osob).

Příliš se nelišil ani medián věku (57,09 vs. 60,81 roku), diabetes 2. typu (DM2) mělo 100 % pacientů z UK Biobank vs. 84,3 % (5526) v kohortě z All of Us. Záznamy v UK Biobank nezahrnovaly data o semaglutidu, protože byly omezeny na dobu před jeho prvním schválením pro léčbu DM2 (2017), v kohortě All of Us byl předepsán 2012 osobám – 30 % (603) z nich proto výzkumníci náhodně přiřadili jako nezávislou validační kohortu. Liraglutid byl předepisován nejčastěji (2064 jedincům v All of Us a 241 jedincům v UK Biobank).

Za vysoce responzivní byli považováni jedinci v horním 20. percentilu redukce hmotnosti pro daný GLP-1RA.

Co se zjistilo?

Poklesy hmotnosti

Užívání liraglutidu vedlo k průměrnému úbytku hmotnosti po 12–18 měsících o 2,47 % v kohortě All of Us a o 3,44 % v kohortě UK Biobank. V případě semaglutidu byl o 94 % větší – průměrně o 4,87 % v kohortě All of Us. Dvacáté percentily, tedy vysoké odpovědi, představovaly redukce o 7,57 % na dulaglutidu, 6,38 % na exenatidu, 7,77 % na liraglutidu a 10,9 % na semaglutidu. U účastníků z UK Biobank léčených liraglutidem tvořil horní 20. percentil pokles hmotnosti o 8,25 %.

Významná část pacientů při užívání GLP-1RA nezhubla – v kohortě All of Us to bylo 36,30 % osob, které měly předepsán liraglutid, a 24,30 % jedinců s preskripcí semaglutidu, v kohortě UK Biobank 28,63 % subjektů s preskripcí liraglutidu. Nulová redukce hmotnosti byla pravděpodobnější u jedinců mladších, s nižším výchozím BMI a kratší dobou trvání preskripce. A naopak horního 20. percentilu dosáhly osoby, jimž byla tato léčba předepisována déle.

Význam skóre NBEA

Skóre NBEA zohledňovalo 2873 jednonukleotidových variant (SNV), z nichž většina byla intronových a pouze 1 z 9 exonových variant byla nesynonymní. Kumulativní genetické variace v těchto SNV významně korelovaly s úbytkem hmotnosti po 12 a 18 měsících od zahájení léčby. Skóre NBEA mimo jiné zlepšilo predikci nedosažení odpovědi i zvýšené pravděpodobnosti, že při užívání jakéhokoli GLP-1RA dojde k poklesu hmotnosti o 20 % (poměr šancí [OR] 1,69, 95% interval spolehlivosti [CI] 1,46–1,95).

Jedinci, kteří dosáhli prahové hodnoty skóre NBEA pro responzivitu, měli o 82 % větší pravděpodobnost, že budou vysoce responzivní na liraglutid (OR 1,82, po validování v UK Biobank OR 2,37, p = 0,008), a o 63 %, že budou vysoce responzivní na semaglutid (OR 1,63, ve validačním souboru OR 2,21, p < 0,05). Probandi léčení liraglutidem, jejichž skóre NBEA odpovídalo non-responzivitě, měli o 50 % větší pravděpodobnost, že nezhubnou, která byla rovněž validována v UK Biobank (OR 1,81; p = 0,041).

Skóre NBEA vykazovalo podobné odhady odpovědi na GLP-1RA také po zohlednění pohlaví, rasy a přítomnosti DM2. Nejsilnější asociace mezi skóre NBEA a úbytkem hmotnosti u GLP-1RA byla pozorována u semaglutidu. Ten je při snižování hmotnosti obecně účinnější než liraglutid, protože má modifikaci vedoucí k delšímu biologickému poločasu.

Možnosti individualizované terapie

Jedním z limitujících faktorů analýzy je fakt, že drtivou většinu probandů tvořili diabetici, kteří zmíněné léky užívali pro léčbu DM2, nikoliv obezity. V indikaci pro léčbu DM2 se podávají nižší dávky GLP-1RA. Data z EHR také neumožňují hodnotit adherenci k léčbě. 

Celkově zjištění naznačují, že genetická variabilita NBEA má prediktivní hodnotu a podle autorů studie může skóre NBEA podpořit budoucí snahy identifikovat jedince, u nichž pravděpodobně dojde k významnému hubnutí při terapii GLP-1RA. To umožní individualizovat strategie léčby obezity. Předtím je však potřeba vyhodnotit geny i v dalších signálních drahách, které se podílí na sytosti, citlivosti na inzulin a celkové regulaci hmotnosti.

(esr)

Zdroj: Mariam-Smith A., Breeyear J. H., Daniels N. J. et al. Neurobeachin (NBEA) is a novel gene associated with GLP-1 receptor agonist associated weight loss. Diabetes Obes Metab 2025 Jul 18, doi: 10.1111/dom.16612.