Ve studii byly vyzkoušeny dva různé přístupy k navrhování nových antibiotik generativní AI vytrénovanou na knihovně známých sloučenin zpomalujících růst různých druhů bakterií. První přístup je založený na prohledávání knihovny přibližně 45 milionů chemických fragmentů, složených ze všech možných kombinací 11 atomů uhlíku, dusíku, kyslíku, fluoru, chlóru a síry, spolu s dalšími už známými fragmenty z knihovny Enamine REAL. AI vybrala fragmenty vykazující antimikrobiální aktivitu a na jejich základě navrhla nové molekuly. Vědci při tom využili modely strojového učení, které měli vytrénované pro predikci antimikrobiální aktivity proti původci kapavky, bakterii Neisseria gonorrhoeae.
Soubor asi 4 milionů kandidátních fragmentů byl následně zúžen odstraněním těch, které by mohly být cytotoxické pro lidské buňky, nebo byly podobné existujícím antibiotikům. Zůstal tak přibližně 1 milion kandidátů. Prostřednictvím několika kol dalších experimentů a výpočetní analýzy výzkumníci identifikovali fragment, který nazvali F1 a který se zdál být proti N. gonorrhoeae účinný. Tento fragment pak použili jako základ pro navrhování dalších sloučenin za pomoci 2 různých algoritmů umělé inteligence. Ty vytvořily zhruba 7 milionů kandidátů obsahujících F1, které byly dále testovány in silico. Konečný soubor 80 nejslibnějších sloučenin byl předán organickým chemikům, jimž se podařilo syntetizovat pouze 2 z nich.
Sloučenina NG1 se nakonec ukázala jako velmi účinná proti N. gonorrhoeae jak v in vitro pokusech, tak u myšího modelu rezistentní gonokokové infekce. Další pokusy odhalily, že NG1 interaguje s proteinem LptA, který se podílí na syntéze vnější membrány bakterií. Zdá se, že NG1 narušuje syntézu membrány, což je pro buňky likvidační.
Následně vědci vyzkoušeli potenciál generativní umělé inteligence k volnému navrhování molekul zacílených na likvidaci grampozitivní bakterie Staphylococcus aureus. V tomto případě byla jediným omezením obecné chemické zákonitosti, kterými se atomy řídí při tvorbě molekul. AI vygenerovala více než 29 milionů sloučenin, z nichž bylo podle stejných principů jako u screeningu aktivity proti N. gonorrhoeae vybráno 90 kandidátů s potenciální účinností proti S. aureus.
Podařilo se připravit 22 z těchto sloučenin, přičemž 6 vykazovalo silnou antibakteriální aktivitu proti multirezistentním bakteriím S. aureus. Nejúspěšnější sloučenina DN1 byla v myším modelu schopna vyléčit kožní infekci způsobenou methicilin-rezistentním S. aureus (MRSA). Zdá se, že i tyto molekuly narušují bakteriální buněčné membrány, ale se širšími účinky, které se neomezují pouze na interakci s jedním konkrétním proteinem.
Studie spoluautora práce profesora Jamese Collinse studie ukázala, že umělá inteligence může odborníkům umožnit přicházet s návrhy nových molekul levně a rychle, což jim poskytuje tolik potřebný náskok v bitvě proti superbakteriím.
Vědci nyní dále zkoumají analoga NG1 a DN1 a také pracují na jejich modifikacích, které by jim umožnily další preklinické testování. Platformy AI chtějí dále využít pro hledání léčiv proti dalším patogenům zájmu, zejména Mycobacterium tuberculosis a Pseudomonas aeruginosa.
(hno)
Zdroje:
1. Krishnan A., Anahtar M. N., Valeri J. A. et al. A generative deep learning approach to de novo antibiotic design. Cell 2025 Oct 16; 188 (21): 5962–5979.e22, doi: 10.1016/j.cell.2025.07.033.
2. Trafton A. Using generative AI, researchers design compounds that can kill drug-resistant bacteria. MIT News, 2025 Aug 14. Dostupné na: https://news.mit.edu/2025/using-generative-ai-researchers-design-compounds-kill-drug-resistant-bacteria-0814
