#PAGE_PARAMS# #ADS_HEAD_SCRIPTS# #MICRODATA#

Alergenová imunoterapie v léčbě inhalačních alergií

Datum publikace: 20. 2. 2019

Souhrn

V indikaci alergické rinokonjunktivitidy se v současné době alergenová imunoterapie (AIT) aplikuje subkutánně nebo sublingválně a je vhodná jak pro děti od 5 let, tak pro dospívající a dospělé s vazbou na pyl, domácí mazlíčky a roztoče domácího prachu. Ovlivňuje nejen symptomy rinokonjunktivitidy, ale taktéž jsou doloženy krátkodobé a dlouhodobé účinky na omezení rozvoje astmatu. Imunomodulace alergického onemocnění cestou AIT vede ke snížení závažnosti onemocnění a snížení užívání farmakoterapie, má efekt v omezení následných senzibilizací a dlouhodobý preventivní účinek. Zvýšení bezpečnosti při zachování, nebo dokonce zvýšení účinnosti je hlavním cílem výzkumu nového vývoje vakcinace alergenem a zlepšení léčebných schémat v AIT. Imunomodulační podstata AIT zahrnuje velmi časnou imunomodulaci odpovědí T a B lymfocytů, změnu v tvorbě příbuzných izotypů protilátek, jakož i inhibici migrace eozinofilů, bazofilů a žírných buněk do tkání a uvolňování jejich mediátorů. Imunologické změny postupně navozují toleranci vůči spouštěcímu alergenu.

Klíčová slova: AIT, subkutánní, sublingvální, imunomodulační efekt

Úvod

Třetina obyvatelstva v Evropě trpí alespoň jedním alergickým onemocněním. Alergická rýma, bronchiální astma, potravinová alergie, anafylaxe a další formy alergie představují významnou zátěž pro jednotlivce, rodiny a zdravotnictví. Alergická onemocnění často koexistují a působí značné zhoršení kvality života. Na společenské úrovni způsobují náklady, zejména pokud jde o využití zdravotní péče a snížení ekonomické produktivity. I přes farmakoterapii má část pacientů stále přetrvávající příznaky. Dnes máme kvalitní důkazy pro klinickou účinnost AIT na diagnózu alergické rinokonjunktivitidy (AR) a alergického astmatu. Alergenová specifická imunoterapie je používána více než 100 let jako imunomodulační terapie IgE zprostředkovaných alergických onemocnění a nadále představuje kauzální léčebnou cestu zejména v oblasti inhalačních alergických chorob. Na rozdíl od farmakoterapie navozuje AIT alergenovou toleranci, jejímž výsledkem je dlouhotrvající ústup příznaků přetrvávající až několik let po jejím ukončení. V současné době máme ohledně užití a účinnosti AIT doporučení založená na důkazech, která v závěru roku 2017 publikovala Evropská akademie pro alergie a klinickou imunologii (EAACI).

Klíčovým doporučením je, že tříletá subkutánní nebo sublingvální AIT se středně těžkou až těžkou alergickou rýmou (AR) vyvolanou alergií na pylové skupiny (zejména pyl trav a pyl břízy) je indikována ke snížení symptomů AR a související farmakoterapie s cílem zabránit vzniku astmatu po dobu až dvou let po ukončení AIT. Některé studie dokladují preventivní účinek na příznaky astmatu a léčbu více než dva roky po ukončení AIT (dlouhodobý efekt AIT).

Dle některých studií jsou velmi slibné důkazy týkající se preventivního účinku AIT u osob s AR s vazbou na roztoče domácího prachu nebo s jinými alergeny, další dobře postavené studie nyní probíhají.

Sublingvální tabletová forma imunoterapie (pyly trav, roztoči domácího prachu) je orální alternativou léčby subkutánní. V posledních letech byly publikovány nové důkazy o dlouhodobém imunomodulačním (nemoc modifikujícím) účinku alergenových tablet. Sublingvální imunoterapie spočívá v pravidelné autoaplikaci alergenu pod jazyk a udržení alergenového extraktu pod jazykem po dobu 1–2 minut předtím, než je alergen spolknut. Alergeny procházejí ústní sliznicí během 15 až 30 minut, pomocí dendritických buněk jsou zpracovány na malé peptidy, předkládány imunokompetentním buňkám a prostřednictvím lymfatického systému je postupně tvořena systémová imunitní odpověď. Je dokladováno, že sublingvální cesta je účinná obdobně jako subkutánní terapie.

Definice AIT

Opakovaná expozice alergenům v pravidelných intervalech vede k modulaci imunitní odpovědi se snížením symptomů a snížení farmakoterapie a k předcházení vzniku nových alergií a astmatu (adaptováno dle Evropské agentury pro léčivé přípravky [EMA]).

Tento postup je znám též jako alergenspecifická imunoterapie, desenzibilizace či hyposenzibilizace nebo alergenová vakcinace.
Subkutánní imunoterapie (SCIT): forma AIT, kde se alergen podává jako podkožní injekce
Sublingvální imunoterapie (SLIT): forma AIT, kde je alergen podáván pod jazyk v kapkové či tabletové formě

Definice preventivního účinku AIT

AIT je imunomodulační postup u chorob zprostředkovaných IgE s preventivními účinky, které přetrvávají i po ukončení AIT. Doporučení EAACI z r. 2017 považuje za velmi důležité hodnotit nejen snížení alergických příznaků v průběhu AIT, ale i následně. Byly vytvořeny 2 termíny ohledně účinku AIT z hlediska prevence:

  1. krátkodobá prevence / přínos: preventivní účinek v průběhu dvouletého období po ukončení AIT;
  2. dlouhodobá prevence / přínos: preventivní účinek přetrvávající nejméně dva roky a více od ukončení AIT.

Imunomodulační efekt AIT

Během uplynulých 20 let došlo k významnému pokroku v pochopení molekulárních a buněčných mechanismů alergenové tolerance u lidí. Imunitní systém tvoří interaktivní síť s tkáněmi a rozhoduje na základě signálů pocházejících z rezidentních tkáňových buněk, infekčních agens, komenzálních bakterií a environmentálních činitelů. Detailní mechanismy odpovědné za prospěšný efekt AIT jsou stále záležitostí odborných diskuzí.  

Působení AIT zahrnuje indukci velmi časné desenzibilizace žírných buněk a bazofilů; lymfocytární Treg a B (Breg) buněčné odpovědi; regulaci protilátek IgE a postupné zvýšení IgG4, IgG1 a IgA; snížení počtu a aktivity eozinofilů a žírných buněk ve slizničních tkáních a snížení aktivity bazofilů v krevním oběhu.

Regulační T buňky (Treg) byly identifikovány jako klíčové regulátory imunologických procesů v navození periferní tolerance vůči alergenům. Posun alergenspecifických efektorových T buněk v průběhu AIT směrem k regulačnímu fenotypu se jeví jako zásadní. Regulační T lymfocyty (Treg) a jejich cytokiny, zejména interleukin 10 (IL-10) a transformační růstový faktor beta (TGF beta), potlačují imunitní odpovědi typu T-helper 2 (TH2).

Různé typy inducibilních Treg lymfocytů kontrolují řadu aspektů alergického zánětu. Přirozeně se vyskytující Treg buňky FoxP3 + CD4 + CD25 + a inducibilní Treg lymfocyty typu 1 (Tr1) přispívají k řízení alergenspecifické imunitní odpovědi několika hlavními způsoby, které lze shrnout jako potlačení dendritických buněk, jež podporují tvorbu efektorových T buněk; potlačení efektorových buněk TH1, TH2 a TH17; potlačení alergenspecifického IgE a indukce IgG4 a IgG1; potlačení aktivity mastocytů, bazofilů a eozinofilů a potlačení migrace efektorových T buněk do tkání. AIT navozuje snížení podílu buněk TH2 sekretujících IL-4 ve prospěch Treg lymfocytů s indukcí tvorby IL-10 specifických pro stejný alergenní epitop a se zvýšením jejich počtu a aktivity. V recentní literatuře je věnována pozornost buňkám prezentujícím antigen především monocytomakrofágové linie, týká se zpracování alergenu a jeho předkládání T lymfocytům při pravidelné a dlouhodobé aplikaci. Systémové změny imunitní odpovědi vedou ke snížení četnosti a aktivace efektorových buněk v cílových tkáních.

Popsaný imunomodulační proces omezuje rozvoj alergického zánětu, se kterým vždy souvisí možnost tkáňového poškození. AIT je však pro pacienta a terapeuta dlouhodobý proces, neboť její plný imunomodulační efekt nastupuje po jednom až dvou letech aplikace s možností redukce farmakoterapie. Optimální doba podávání standardizovaného alergenu je nejméně 3 roky jak u aplikace sublingvální, tak subkutánní.

AIT může být definována jako stanovení dlouhodobé klinické tolerance vůči alergenům, což imunologicky znamená změny paměťových alergenspecifických T a B lymfocytů, jakož i navýšení prahových hodnot aktivace žírných buněk a bazofilů, které již nenavozují alergické příznaky. Z hlediska budoucích výzkumů bude důležité identifikovat biomarkery, které jsou schopné předpovědět respondéry na AIT.

Nové strategie AIT

Nové strategie imunitní intervence budou pravděpodobně cílit na molekulární mechanismy alergenové tolerance a vzájemnou regulaci podskupin efektorových a regulačních T lymfocytů.

Toll‑like receptory (TLR) představují slibné nové cíle alergenové imunoterapie. Výsledky základního výzkumu naznačují, že agonisté TLR snižují TH2 odpověď a příznivě ovlivňují hyperreaktivitu dýchacích cest.

Od zavedení AIT do terapeutických schémat je zřejmá snaha o vývoj bezpečných a účinných adjuvancií. První schválený adjuvantní prostředek pro SCIT, široce používaný ve většině vakcín na celém světě, byl založen na solích hliníku. Toto adjuvans je dnes již považováno za zastaralé. Slibným směrem rozvoje v této oblasti bylo zavedení agonistů toll‑like receptorů jako adjuvantních prostředků alergenových vakcín. TLR rozpoznávají strukturně konzervované molekulární motivy mikrobiálních patogenů a vyvolávají příslušný obranný mechanismus. Hlavní předností agonistů TLR v porovnání s konvenčními adjuvantními prostředky je vyšší imunogenita a schopnost vyvolat tvorbu přiměřené dlouhotrvající adaptivní imunitní odpovědi při nižším výskytu nežádoucích účinků.

Dvě alergenové vakcíny k subkutánní aplikaci obsahují agonisty TLR: Pollinex® Quattro a AIC. První vakcína obsahuje monofosforyl‑lipid, agonistu TLR‑4, a druhá motivy CpG, aktivující kaskádu TLR‑9. Předsezónní aplikace podkožních injekcí obou těchto alergenových vakcín byly bezpečné a účinné v kontrole nosních příznaků u pacientů s alergickou rýmou. V současné době probíhá klinický vývoj dalších vakcín s agonisty TLR‑4, ‑7, ‑8 a s agonistou TLR-9 pro alergickou rýmu a astma.

Jsou uváděny studie s kombinací anti-IgE protilátek (Xolair) a konvenční a rush AIT. Tato kombinace se jeví jako účinná s výrazným snížením systémových vedlejších účinků ve studiích u dětí a dospělých. Jedná se o drahý medicínský přístup a existují obavy, kdy a jak přerušit anti-IgE při udržení AIT.

AIT s užitím rekombinantních alergenů se jeví jako atraktivní, protože umožňuje přesnou standardizaci alergenních produktů a má potenciál pro individuální terapii založenou
na alergenní senzibilizaci a hypoteticky nižší riziko vyvolání nových senzibilizací. Podkožní aplikace rekombinantního alergenu břízy (Bet v 1) a směs pěti rekombinantních travních alergenů prokázaly účinnost a bezpečnost. Nicméně v současnosti nemáme k dispozici žádné komerční produkty. Rekombinantní vakcína obsahující rekombinantní hybridní travní alergen v kombinaci s pre-S proteinem hepatitidy B jako imunologickým nosičem ukázala účinnost ve druhé fázi studie.

Imunoterapie s peptidy T buněk zkoušená u alergické vazby na kočku za použití směsí krátkých T-buněčných epitopů intradermálně měla slibné výsledky v prostředí provokační komory ve dvou studiích. Bohužel následně ve třetí fázi studie nebyla účinnost demonstrována. Studie s alergenovými peptidy nadále probíhají.

Nedávno se objevil zájem o použití alternativních cest vstupu terapeutických alergenů do organismu včetně epikutánní, intradermální a intralymfatické aplikace. V randomizovaných studiích byla aplikována epikutánní imunoterapie s pylem trav a vykazovala mírný přínos, který však byl provázen lokálními ekzematickými reakcemi v místě aplikace. Intradermální imunoterapie inhibovala alergenem indukovanou pozdní kožní odpověď, avšak v následné studii toto prokázáno nebylo. Intralymfatická cesta aplikace alergenu (pyl trav) a modifikovaný kočičí alergen dokladovala účinnost v některých studiích, další studie však již předchozí pozitivní nálezy nepotvrdily.

Indikace AIT

  • a) AIT je indikována u pacientů se středně závažnou až závažnou alergickou rýmou jak intermitentní, tak perzistující. Symptomy u pacientů vznikají navzdory režimovým opatřením a užívané farmakoterapii a narušují jejich obvyklé denní aktivity nebo spánek. Mnoho pacientů má taktéž koexistující astma.  
  • b) AIT může být rovněž doporučena v případech s méně závažnou AR u nemocných, kde zvažujeme a chceme využít dlouhodobý preventivní účinek AIT na progresi rinitidy a imunomodulační vliv léčby s cílem zabránit vzniku či nárůstu projevů astmatu.

Pacienti by měli mít klinicky jasné symptomy s vazbou na expozici aeroalergenům s důkazy alergenspecifické IgE senzibilizace (pozitivní kožní prick testy nebo sérové IgE).

Nezbytnou podmínkou je užití standardizovaných produktů s důkazem účinnosti v klinických studiích. Standardizované produkty mají konzistentní lékovou formu a lze očekávat obdobné účinky u různých šarží terapeutických alergenů.

Pro identifikaci vhodného pacienta ke specifické AIT je zásadní stratifikace alergika pro správný alergen. Jsou případy, že kožní prick testy (SPT) nebo vyšetření specifického IgE nemusí jasně identifikovat klíčový spouštěcí alergen (alergeny). Zde nám může pomoci komponentová (či molekulární) diagnostika při rozhodování o tom, který aeroalergen by měl být zvolen pro AIT. Především u polysenzibilizovaných pacientů je významným pomocníkem rozhodujícím o zahájení terapie a jejím efektu, neboť pomáhá určit primární zdroj senzibilizace.

Jako alternativní přístup by bylo možné použít nosní nebo spojivkové provokační testy, které dobře dokumentují klinický význam alergické senzibilizace v příslušných (cílových) orgánech před zahájením AIT. V současné době jsou však v ČR i EU velkým problémem dostupnost a cena alergenů, které jsou přímo určeny k slizničním provokacím.

Indikace SCIT a SLIT se od sebe zásadně neliší. Důkazy krátkodobého přínosu (2 roky od AIT) pro kontinuální SCIT jsou silnější pro sezónní rýmu s vazbou na pyly (stupeň A pro dospělé) než pro celoroční rinitidu s vazbou na roztoče domácího prachu (stupeň B pro dospělé), kde bylo provedeno méně studií a výsledky jsou heterogenní.

Klinické studie s modifikovanými alergeny a alergoidy zahrnují kratší průběhy AIT. Nebyla provedena žádná studie s přímým srovnáním s nemodifikovanými extrakty.

SLIT může být aplikována buď jako kapky, nebo rychle se rozpouštějící tablety, které jsou uchovány pod jazykem po dobu alespoň jedné minuty a poté spolknuty. SLIT je doporučeno užívat kontinuálně nebo před/ko-sezónně, nejlépe čtyři měsíce před začátkem pylové sezóny (stupeň A pro dospělé).

Obě lékové formy jsou vhodné (stupeň A pro děti a stupeň B pro dospělé) a vykazují snížení symptomů a záchranné léčby pro sezónní AR s následným potvrzeným efektem nejméně 2 roky od ukončení AIT.

Sublingvální pylová imunoterapie je doporučována nejméně po dobu 3 let (stupeň A). Tabletová SLIT s obsahem alergenů roztočů je doporučena alespoň po dobu jednoho roku (stupeň A) pro dokladovaný léčebný efekt pereniální alergické rýmy u dospělých.

Faktory ze strany terapeutických alergenů, které mohou ovlivnit účinnost AIT

Standardizace alergenových extraktů

Pro běžné alergeny nyní mnoho výrobců poskytuje charakterizované, standardizované, stabilní produkty AIT dle doporučení EMA. Pro některé alergeny, jako jsou například plísně, existují problémy se složitostí, variabilitou a stabilitou alergenů. Je doporučeno, aby v klinické praxi byly použity jen produkty AIT s důkazem účinnosti. V naší zemi máme k dispozici standardizované léčivé přípravky tří kvalitních výrobců (Stallergenes Greer, ALK, Allergy Therapeutics – pouze injekční forma).

Směsi alergenů

Dvě směsi, směs travního pylu a směsi pylů stromů, jsou užívány v AIT s dokladovanou účinností. Dle EMA jsou doporučeny pouze homologní, taxonomicky příbuzné alergeny v přípravcích AIT (stupeň A). Alergeny s enzymatickou aktivitou (např. alergeny roztočů domácího prachu) by v jiných směsích neměly být nikdy používány. Alternativně mohou být extrakty alergenů aplikovány pacientovi samostatně, ale nikoliv ve směsi.

Specifické alergeny

Existují některé vzácné alergické vazby, kde robustní data z randomizovaných studií prostě nejsou. Vždy budou existovat ojedinělé alergeny, u kterých jsou studie neekonomické. Pokud je terapie dostupná a je zahájena, je vhodné včasně hodnotit vliv AIT na klinické příznaky pacienta a určit pokračování v léčbě. Existuje reálná obava, že vzhledem k evropské regulaci léčiv budou tyto individuální alergeny mizet z terapeutického portfolia.

Faktory ze strany pacienta, které mohou ovlivnit účinnost AIT

Identifikace klíčových alergenů s důkladnou anamnézou a zhodnocením alergických příznaků je základní pro stratifikaci pacienta.

Dle epidemiologických studií je většina pacientů s AR polysenzibilizovaná, což nám ztěžuje klinické rozhodování. Je třeba zvážit, zda je pacient je klinicky monoalergický a polysenzibilizovaný, nebo polyalergický (překryvné příznaky na podkladě expozice více alergenů) a polysenzibilizovaný. Imunoterapie s jediným alergenovým extraktem bude pravděpodobně účinná v prvním případě, přesto bychom se i u polysenzibilizovaného alergika měli snažit určit dominantní alergen a nabídnout mu tuto možnost terapie.

Pro polysenzibilizovaného pacienta, který je současně polyalergický na homologní (biologicky příbuzné) alergeny (např. trávy), je vhodný jediný alergenový přípravek nebo základní směs homologních alergenů. U pacientů s alergickou vazbou na nehomologní alergeny je vhodné užít dva oddělené produkty AIT pro dva klinicky nejdůležitější alergeny. Dávky alergenů by měly být podávány v intervalu 30–60 minut, popřípadě na od sebe oddělených místech. Vždy musíme zvážit poměr mezi efektivitou a bezpečností.

Souběžné astma

Koexistující astma nemá vliv na účinnost AIT pro AR a může vést ke zlepšení průběhu astmatu. Pokud je lehké až středně těžké astma pod kontrolou, je podávání AIT hodnoceno jako bezpečné. Nekontrolované nebo těžké astma je určitě považováno za absolutní kontraindikaci pro AIT.

Pediatrické aspekty

Důkazy o účinnosti AIT pro AR jsou omezené u dětí mladších pěti let. Některé klinické studie prokázaly účinnost a bezpečnost jak SCIT, tak SLIT u dětí předškolního věku. Děti od 5 let byly zahrnuty v několika kvalitně dokumentovaných studiích se SLIT. Klinické zkušenosti ukazují, že opakované injekce při SCIT jsou u dětí předškolního věku stresující. Neexistují žádné exkluzivní pediatrické placebem kontrolované studie s alergoidy.

Oproti SCIT je pro SLIT k dispozici více údajů z pediatrických studií a v posledních letech je tento přístup podporován. Nedávno publikovaná studie s tabletami pro travní pyly prokázala účinnost na AR a snížení příznaků astmatu. Data SLIT s vodnými roztoky pro celoroční alergickou rýmu (s vazbou na roztoče) nejsou konzistentní, ale tabletový přístup SLIT byl prokázán jako účinný v krátkodobém časovém horizontu ve studiích se smíšeným pediatrickým, dospívajícím a dospělým souborem.

Senioři

Existuje velmi málo studií, které konkrétně vyhodnocují použití AIT u starších osob (definovaných zde jako > 65 let). V této věkové skupině je vyšší prevalence komorbidit (hypertenze, ischemická choroba srdeční, cerebrovaskulární choroby, malignity a/nebo srdeční arytmie). Také léčba beta-blokátory může narušit léčbu anafylaxe adrenalinem. AIT lze v jinak zdravém stavu doporučit u starších pacientů s AR, jejichž příznaky nemohou být adekvátně kontrolovány farmakoterapií.

Adherence

Zahájení AIT by měla vždy předcházet diskuze s pacientem/rodinou s ohledem na možné přínosy, nevýhody, náklady a cestu AIT (SCIT vs. SLIT) na základě individuálního profilu pacienta, jeho preferencí a úvah. Mezi studiemi existují velké rozdíly (jak klinické studie, tak „real-life“ studie) v kritériích použitých pro posouzení adherence. Rozsah hlášené adherence se pohyboval od 18 % do více než 90 %, vyšší byl v klinických studiích. Jako hlavní příčiny špatné adherence jsou hlášeny vedlejší účinky, nepohodlí, nedostatečná účinnost nebo zapomínání. Způsoby, jak zlepšit adherenci k AIT, je použití upozorňovacích mechanismů (například alarmů a monitorovacích systémů v mobilních zařízeních, internetových nástrojů) přizpůsobených pacientovi.

Jedna randomizovaná studie dokladuje, že adherence je zřetelně lepší s tříměsíčními schůzkami ve srovnání se šesti- nebo dvanáctiměsíčními sledováním. Při každé návštěvě pacienta by si měl lékař specialista položit otázky, zda pacient dodržuje léčbu, zda z ní má benefit, jaké má AIT nežádoucí účinky a zda je třeba úprava terapie. Pokud AIT nejeví po prvním roce léčby benefit, je třeba veškeré parametry přehodnotit.

Absolutní a relativní kontraindikace

I když je AIT pro vhodného alergika indikována, lékař musí vždy zvážit, zda jsou přítomny nějaké konkrétní absolutní nebo relativní kontraindikace léčby, kdy riziko z AIT převáží očekávané přínosy. Lékař je povinen dle souhrnu údajů o přípravku (SPC) přezkoumat specifické kontraindikace pro jednotlivé přípravky, neboť se od sebe mohou vzájemně lišit.

Jasnou kontraindikací pro AIT jsou nekontrolované nebo těžké astma, aktivní systémové autoimunity (nereagující na léčbu), aktivní maligní onemocnění a iniciace AIT v průběhu gravidity.

Relativní kontraindikace obsahují stavy, u kterých by AIT měla být zvažována a vyhodnocen individuální poměr mezi přínosem a rizikem. Jedná se jmenovitě o tyto stavy: astma pod částečnou kontrolou, těžké psychiatrické choroby, primární a sekundární imunodeficience, systémové nebo orgánově specifické autoimunity, léčba beta-blokátory, těžké kardiovaskulární choroby, systémové nežádoucí reakce při AIT a slabá adherence.

Ačkoliv je zahájení AIT kontraindikováno během těhotenství, probíhající AIT je přípustná, pokud dosud byla pacientkou dobře snášena. Existuje jedna prospektivní studie, která zkoumá bezpečnost AIT v těhotenství, a několik retrospektivních studií, které naznačují, že neexistuje větší riziko při porodu či vzniku abnormalit plodu nebo jiné nežádoucí účinky AIT v těhotenství a kojení. Rovnováhu mezi výhodami a potenciálem rizika u těhotných je třeba s pacientkou prodiskutovat.

Do studie z r. 2016 byli zahrnuti pacienti se SLIT s částečně kontrolovaným astmatem bez ohrožení jejich bezpečnosti; zjištění této studie je považováno za recentní a velmi důležité. Často jsou diskutována rizika souběžné léčby beta-blokátory a AIT. Musíme vzít v úvahu, že toto léčebné spojení může ohrozit pacienta při eventuální epizodě anafylaxe. Obdobně bychom měli uvažovat o indikaci AIT u nemocného s kardiovaskulárním onemocněním.

Důkazy pro relativní kontraindikace u výše uvedených stavů byly sice pracovní skupinou pro AIT při EAACI hodnoceny jako slabé, přesto by měl klinicky pracující alergolog postupovat vysoce individuálně.

Bezpečnost

SCIT je bezpečná a dobře tolerovaná léčba, pokud jsou injekce aplikovány zkušeným zdravotnickým personálem, který je vyškolen ve zvládání systémových reakcí.

Systémové alergické nežádoucí účinky na SCIT mohou mít rozsah mezi mírnými až závažnými anafylaktickými příznaky. Reálný evropský průzkum vedený členy pracovní skupiny pro imunoterapii při EAACI na 4 316 pacientech ve Francii, Německu, Belgii a Španělsku vyhodnotil, že SCIT a SLIT pro respirační alergie jsou bezpečné u pediatrických a dospělých pacientů. Pro SCIT byly nalezeny systémové reakce u 2,1 % všech pacientů. Rizikovými faktory během SCIT byly použití nestandardizovaných alergenů, absence protialergické léčby při symptomatické alergii, diagnóza astmatu, klastrové režimy AIT a předchozí anafylaxe. Více než 80 % reakcí bylo do 30 minut. Je proto doporučeno, aby pacienti zůstali pod lékařským dohledem alespoň 30 minut po injekci (stupeň C).

Pokud je přítomen jeden nebo více závažných nežádoucích účinků, měl by specialista společně s pacientem přehodnotit přínos a rizika SCIT terapie a rozhodnout se, zda by léčba měla pokračovat (stupeň D). V každém případě by se měla provést úprava dávkovacích schémat pro další injekci a postupovat podle souhrnu údajů o přípravku (SPC).

Zčervenání, svědění nebo otoky představují místní reakce v místě vpichu a vyskytují se až u poloviny injekcí. Zvýšené místní nepříznivé účinky reakce nepředvídají zvýšené individuální riziko pro systémovou nežádoucí reakci.

V případě rozšíření lokálního zarudnutí a/nebo otoku > 10 cm v průměru na místě vpichu upravuje SPC dávkovací schémata pro další injekci. Při lokálních nežádoucích účincích lze před léčbou užít H1 antihistaminikum a snížit tak frekvenci a závažnost lokální reakce (doporučení stupně A). Nicméně toto profylaktické opatření nezabrání nástupu anafylaktických příznaků. U produktů obsahujících hydroxid hlinitý byly popsány granulomy, způsobené zejména nesprávnou intradermální aplikací a kontaktní alergickou kožní reakcí. Pokud se objeví tato reakce, je upřednostňován další produkt bez hydroxidu hlinitého (stupeň D).

SLIT je považována za bezpečnou, dobře snášenou léčbu. V analýze 66 studií se SLIT s více než 4 000 pacienty připadala přibližně jedna systémová reakce na každé čtyři roky léčby a pouze jedna závažná na 384 léčebných let. Proto neexistují žádné nové obavy ohledně bezpečnosti SLIT. V literatuře je několik kazuistických anafylaktických reakcí popsáno do 30 minut sublingválního podávání alergenových kapek nebo tablet. V těchto případech nebyla SLIT podávána podle norem (nestandardní extrakty, rush protokoly, nadměrné dávky alergenů).

Většina nežádoucích účinků u SLIT se vyvíjí v domácím prostředí. Pacienti by měli být edukováni, jak reagovat při opomenutí dávky či kdy by měla být SLIT dočasně přerušena a jak zvládat nežádoucí reakce. Dočasné přerušení léčby SLIT může být doporučeno v řadě situací ke snížení rizika – například sedm dnů po zubní extrakci nebo ústním chirurgickém výkonu nebo po vypadnutí zubu nebo během infekce horních cest dýchacích u pacientů s astmatem.

Frekvence lokálních nežádoucích účinků během léčby SLIT byla hlášena ve 40–75 % případů, jedná se o přechodné a očekávané lokální slizniční reakce (orální pruritus, otoky v dutině ústní sliznice, podráždění hrdla). Většina těchto reakcí je mírné intenzity a vyskytuje se během počáteční fáze léčby. Nicméně tyto reakce mohou vést k předčasnému ukončení léčby, jak bylo pozorováno u 4 až 8 % hlášených případů v nedávných studiích s tabletami SLIT. Stejně jako u SCIT mohou být místní nežádoucí účinky sníženy preventivním užitím antihistaminika.

Rizikové faktory pro nežádoucí reakce při AIT

  • současné příznaky alergie a potenciální expozice alergenu
  • vysoký stupeň senzibilizace
  • AB pod nedostatečnou kontrolou či těžké AB
  • předchozí systémová reakce na SCIT nebo SLIT
  • nadměrné zvyšování dávky během zahájení léčby, předávkování alergenem
  • probíhající infekce
  • vysoká intenzita fyzického cvičení / exces v alkoholu v den aplikace
  • mastocytóza
  • užití betablokátorů
  • nevhodná technika aplikace injekcí
  • nedodržení doporučení výrobce ke snížení dávky při změně šarže produktu (pouze u SCIT)

Léčebný a preventivní účinek AIT

AIT má schopnost indukovat dlouhodobé změny v imunitním systému, a zejména proto by měla být AIT považována za preventivní léčebnou strategii alergických onemocnění. Pro snazší hodnocení účinnosti AIT jsou dle EAACI definovány primární a sekundární cíle prevence.

Primární cíle prevence
• Vývoj prvního alergického projevu u zdravých jedinců nebo nového alergického projevu u pacientů s předchozím alergickým onemocněním (např. výskyt astmatu u pacientů s atopickým ekzémem / dermatitidou (AD) nebo AR v krátkodobém horizontu (< 2 roky) nebo v dlouhodobém časovém úseku (≥ 2 roky) po ukončení AIT.

Sekundární cíle prevence
• Vývoj nových alergických senzibilizací, rozšíření alergické senzibilizace (alergií) z jednoho alergenu na více nepříbuzných alergenů, rozšíření alergické senzibilizace na molekulární úrovni.

• Vývoj dříve neexistujícího orálního alergického syndromu.

V současnosti máme důkazy střední a vysoké kvality, dle kterých lze AIT (SCIT nebo SLIT) doporučit pro krátkodobou prevenci až do dvou let od AIT u diagnózy astmatu u dětí/dospívajících/dospělých se středně závažnou / závažnou AR s vazbou na pyl, která není dostatečně pod kontrolou ani přes vhodnou farmakoterapii. Existující údaje dokladují, že tato výhoda přetrvává i po dvou letech po ukončení AIT.

AIT představuje vhodnou možnost léčby i pro méně závažnou AR. AIT u těchto pacientů může upravit přirozený průběh choroby, včetně dlouhodobého účinku v dg. AR a preventivního efektu na vývoj astmatu. Tento vliv by nikdy nemohl být připisován současné farmakoterapii.

EMA v současné době doporučuje AIT zahrnující tři roky léčby s dvouletým sledováním po ukončení léčby. Studie s tímto režimem demonstrují přínos po dobu dvou let po ukončení terapie (viz recentní tabletové studie SLIT s obsahem pylu trav).

Významným pokrokem je zařazení tablet s obsahem roztočů domácího prachu do léčby dospělých astmatiků s roztočovou alergií. Recentní publikace z roku 2016 potvrzuje vhodnost zařazení AIT do spektra péče o astmatika zvláště tam, kde je souběh s alergickou rinokonjunktivitidou, a zdůrazňuje především význam této léčby u alergie na roztoče domácího prachu. Dle studií s roztočovými tabletami léčba signifikantně snížila riziko středně těžkých až těžkých exacerbací astmatu ve srovnání s placebem a umožnila redukci dávky inhalačních kortikosteroidů.

Žádná ze studií o prevenci vývoje v alergické astma u dětí s AR nezahrnovala předškolní děti pod 5 let věku, a tudíž nelze v současné době předkládat žádná doporučení ve prospěch nebo proti AIT pro tuto věkovou skupinu jako prevenci. Dále nelze v současné době doporučit AIT jako prevenci alergickým rodičům, aby se zabránilo alergii u jejich potomků, zdravým kojencům/dětem, kojencům/dětem s AD a/nebo potravinovou alergií.

Výrobky, dávky a harmonogramy AIT se liší. SCIT a SLIT jsou v léčbě obdobně efektivní a je doloženo, že tříletý průběh je účinnější než kratší průběh AIT. Studie, které prokázaly preventivní účinek, byly s užitím tříleté AIT.

Kromě klinických prací jsou důležité studie z reálného života. Sledování léčby s AIT založené na velké německé longitudinální předpisové databázi prokázalo, že pylové tablety SLIT („5 grass tablet 300 IR, single grass tablet SQ“) mají preventivní účinek při progresi z AR na astma. Studie zahrnovala 2 robustní kohorty pacientů, jednu léčenou pouze farmakoterapií (n = 71 275) a druhou se SLIT (n = 2 851). Primárním cílem byla změna v počtu preskripcí standardní farmakoterapie pro dg. AR po skončení léčby oproti původním hodnotám. Bylo doloženo celkové snížení o téměř 19 % v užívání symptomatické léčby ve skupině SLIT. Sekundárním cílem byl nový vznik astmatu během léčby a po jejím ukončení. Léčba AR pomocí SLIT v klinické praxi snížila množství předepsaných antiastmatických léků téměř o 21 % a v následném sledování trvalo celkové snížení o 16,7 %. Studie měla výhodu velkých kohort s možností sledování šestileté preskripce farmakoterapie a významně doložila dlouhodobou účinnost SLIT v reálném životě.

Farmakoekonomické studie, které analyzují pouze náklady na léčbu, vykazují v dlouhodobém horizontu snížené výdaje, úspory se každopádně neočekávají v prvním roce. Většina farmakoekonomických studií podporuje názor, že AIT vykazuje výhodnou farmakoekonomiku během šesti let od zahájení léčby. Retrospektivní a perspektivní pozorování studie ukázala, že SCIT a SLIT pozitivně ovlivňují výdaje na farmakoterapii se snížením výdajů o 12 až 80 %.

Závěr

Alergenová imunoterapie je exkluzivní imunomodulační terapeutický postup prováděný specialisty oborů alergologie a klinická imunologie. Jedná se o účinnou kauzální léčbu, která na rozdíl od farmakoterapie modifikuje přirozený průběh alergických onemocnění a navozuje vznik alergenspecifické imunologické tolerance přetrvávající až několik let po jejím ukončení. Terapeutické alergeny s prokázanou kvalitou, účinností a bezpečností dle evropských regulačních autorit jsou nezastupitelnou součástí léčby alergie.

  1. Brozek J. L., Bousquet J., et al. Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma (ARIA) guidelines – 2016 revision. J Allergy Clin Immunol 2017; pii: S0091-6749(17)30919-3.
  2. Calderon M. A., Vidal C., et al. European Survey on Adverse Systemic Reactions in Allergen Immunotherapy (EASSI): a real-life clinical assessment. Allergy, 2017; 72: 462–47
  3. Didier A., Malling H. J., et al. Prolonged efficacy of the 300IR 5-grass pollen tablet up to 2 years after treatment cessation, as measured by a recommended daily combined score. Clin Transl Allergy, 2015; 5: 12.
Kurz je již bez kreditace, vhodný k edukaci

Přihlášení
Zapomenuté heslo

Zadejte e-mailovou adresu, se kterou jste vytvářel(a) účet, budou Vám na ni zaslány informace k nastavení nového hesla.

Přihlášení

Nemáte účet?  Registrujte se

#ADS_BOTTOM_SCRIPTS#