Kortikosteroidy v magistraliter přípravě – technologické aspekty a doporučení pro praxi

Úvod

Kortikosteroidy (KS) tvoří skupinu léčiv s výraznými protizánětlivými, antiedematózními, antiproliferačními a vazokonstrikčními účinky, které se uplatňují při lokálním i systémovém podání. Míra jejich působení v cílové tkáni závisí nejen na konkrétním typu KS, ale také na jeho chemické formě, která ovlivňuje rozpustnost, stabilitu a při aplikaci na kůži i schopnost pronikat do epidermis a dermis.

Pro magistraliter přípravu jsou kortikosteroidy dostupné ve formě solí, esterů a volných bází. Každá z těchto forem se vyznačuje odlišnými fyzikálně-chemickými vlastnostmi, což má přímý dopad na jejich galenické zpracování a výslednou účinnost přípravku.

Volné báze kortikosteroidů

Volné alkoholy (báze) kortikosteroidů mají základní steroidní skelet, který je velký a převážně lipofilní. Tyto látky jsou obecně velmi málo rozpustné nebo prakticky nerozpustné ve vodě, ale dobře se rozpouštějí v polárních organických rozpouštědlech, jako jsou ethanol či propylenglykol. Jejich lipofilita je předurčuje k přípravě topických forem s dobrou penetrací do kůže. Mezi běžně používané báze patří Hydrocortisonum, Dexamethasonum a Budesonidum.

Estery kortikosteroidů

Esterifikací hydroxylové skupiny (-OH) volného alkoholu méně polární esterovou skupinou (-O-CO-R), pocházející z karboxylových kyselin (např. octové, furoové, propionové, valerové), vznikají esterové deriváty. Tyto sloučeniny vykazují vyšší lipofilitu, což zajišťuje efektivnější průnik skrze stratum corneum. Tato vlastnost je využívána u látek jako Betamethasoni dipropionas nebo Momethasoni furoas. U některých esterů dochází po aplikaci k enzymatické hydrolýze, čímž se uvolňuje aktivní volná báze s vlastním účinkem.

Esterům jsou strukturou i vlastnostmi blízké tzv. acetonidy, např. Triamcinoloni acetonidum, který se v lipofilních základech může částečně rozpouštět, častěji se však používá ve formě suspenze.

Soli kortikosteroidů

Soli vznikají esterifikací hydroxylové skupiny kyselinou, například fosforečnou, a následnou neutralizací zásadou. Výsledkem je ionizovaná, ve vodě dobře rozpustná sloučenina, vhodná zejména pro přípravu vodných roztoků. Typickým zástupcem je Dexamethasoni natrii phosphas, který však v současnosti není běžně dostupný jako surovina.

Mikronizované formy

Některé kortikosteroidy jsou dostupné v mikronizované formě, kdy jsou pevné částice mechanicky zmenšeny na velikost v řádu mikrometrů. Tato úprava zvyšuje homogenitu přípravku, usnadňuje uvolňování léčiva z vehikula, zlepšuje kožní penetraci a přispívá k rovnoměrnému dávkování i kosmetické přijatelnosti. Mikronizované formy se využívají zejména v suspenzních přípravcích, kde je účinná látka nerozpustná v základu. Na trhu jsou dostupné např. Prednisolonum micronisatum, Prednisonum micronisatum, Betamethasoni dipropionas micronisatum, Hydrocortisonum micronisatum a Momethasoni furoas micronisatum.

Techniky zapracování kortikosteroidů

Volba technologického postupu závisí na rozpustnosti kortikosteroidu a charakteru vehikula. Pokud je látka rozpustná, využívá se technika rozpouštění, často s pomocí pomocných rozpouštědel jako propylenglykol, ethanol či isopropylalkohol. Typickým příkladem je 1% zásobní roztok Dexamethasoni acetas v propylenglykolu.

Pro látky nerozpustné v základu je vhodná příprava suspenze. Základem je vytvoření suspenzního jádra – homogenní směsi práškového kortikosteroidu s malým množstvím vhodné kapaliny, například tekutého parafinu nebo propylenglykolu, do níž se následně za stálého míchání přidává zbytek vehikula.

Triturace

Vzhledem k velmi nízkým koncentracím kortikosteroidů v topických přípravcích je přímé navažování zatíženo vysokou relativní chybou. Pro zajištění přesnosti dávkování a homogenity se používají tzv. triturace. Příkladem je výše uvedený zásobní roztok dexamethasonu dle Českého lékopisu s dobou použitelnosti 6 měsíců při uchovávání za teploty 2–8 °C.

Stabilita

Stabilita kortikosteroidů je výrazně ovlivněná složením vehikula. Nevhodné pH, zejména v alkalickém rozmezí, může vést k degradaci účinné látky prostřednictvím hydrolýzy esterových vazeb, oxidace nebo izomerizace. Alkalické prostředí základu Cremor basalis může způsobit rychlou degradaci esterů, typicky acetátů nebo Betamethasoni dipropionas. Vhodnější jsou základy s neutrálním až mírně kyselým pH, např. Ambiderman nebo Cremor neoaquasorbi.

Také při přidávání dalších složek, jako jsou kyselina salicylová nebo močovina, je důležité zohlednit jejich vliv na výsledné pH přípravku a v případě jeho posunu mimo optimální rozmezí jej upravit vhodným pufrem, nejčastěji citrátovým.

Další potenciální riziko představuje oxid zinečnatý, běžně používaný pro své protizánětlivé a krycí vlastnosti. Ve vodných základech však může způsobit zvýšení pH, což může vést k chemickému rozkladu některých citlivých kortikosteroidních látek. V bezvodých mastech je tento efekt méně výrazný, protože ZnO je v nich prakticky nerozpustný a jeho reaktivita je omezená. Při kombinaci kortikosteroidů s oxidem zinečnatým je proto vhodné volit bezvodé vehikulum nebo stabilnější esterové formy účinné látky.

Univerzální dexamethason

Dexamethason patří mezi nejčastěji využívané kortikosteroidy v rámci magistraliter přípravy. Uplatňuje se napříč různými obory – od dermatologie přes otorinolaryngologii až po pediatrii, a to jak samostatně, tak v racionálních kombinacích s dalšími léčivy. V dermatologii se osvědčily kombinace s chloramfenikolem a nystatinem při léčbě infekčních a zánětlivých dermatóz. Pro aplikaci na sliznici dutiny ústní, například při aftózních lézích či jiných zánětlivých stavech, je vhodná příprava mukoadhezivní pasty s obsahem 0,1 % dexamethasonu, případně doplněná o lokální anestetikum benzokain a hojivý dexpanthenol. V oblasti ORL se dexamethason uplatňuje ve formě nosních a ušních kapek, často v kombinaci s antibiotiky (např. neomycinem), antiseptiky (kliochinol, septonex) nebo lokálním anestetikem lidokainem. Specifické pediatrické využití představuje rektální podání ve formě čípků s obsahem 10 mg dexamethasonu.

Bezpečnost

Manipulace s kortikosteroidy, zejména v práškové formě, vyžaduje důsledná bezpečnostní opatření. Vzhledem k malým navážkám suroviny a krátké době přípravy ji lze provádět v laboratoři, a to za předpokladu použití vhodných ochranných pomůcek, zejména rukavic.

Závěr

Úspěšná magistraliter příprava kortikosteroidních přípravků vyžaduje detailní znalost chemických vlastností účinné látky, vhodnou volbu vehikula a správnou technologii zapracování. Stabilita, účinnost i bezpečnost jsou výsledkem pečlivě zvolených galenických postupů a farmaceut musí být schopen přizpůsobit recepturu tak, aby odpovídala jak požadavkům lékařského předpisu, tak technologickým a bezpečnostním nárokům přípravy.

(zemt)

Zdroje:
1. Elektronický receptář individuálně připravovaných léčivých přípravků (IPLP). Dostupné na: www.iplprecept.cz
2. Topical steroids factsheet. National Eczema Society, 2023 Mar. Dostupné na: https://eczema.org/wp-content/uploads/Topical-steroids-Mar-23.pdf
3. Yartsev A. Pharmacology of corticosteroids. Deranged Physiology, 2023 Dec 21. Dostupné na: https://derangedphysiology.com/main/cicm-primary-exam/endocrine-system/Chapter-221/pharmacology-corticosteroids
4. Gabros S., Nessel T. A., Zito P. M. Topical corticosteroids. StatPearls Publishing, Treasure Island, 2025 Apr 26. Dostupné na: www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK532940