Neuroaktívne steroidy – nové možnosti v liečbe popôrodnej depresie

Souhrn

Tehotenstvo a popôrodné obdobie sa spája s náročnými fyzickými a psychickými zmenami, ktoré neraz vedú k rozvoju psychických porúch. Depresia je diagnostikovaná u viac ako jednej zo šiestich žien po pôrode. Prevalencia popôrodnej depresie však môže byť oveľa vyššia, pretože mnohé prípady ochorenia ostávajú nediagnostikované. V prípade ťažkých foriem depresie sa pacientka nastavuje na farmakologickú liečbu, pričom najčastejšie sa u tejto diagnózy využíva sertralín. Novým liečivom používaným v terapii popôrodnej depresie je brexanolón, ktorý bol registrovaný FDA v roku 2019. Jeho výhodou oproti konvenčnej liečbe je rýchly nástup účinku. Štruktúra brexanolónu predstavuje neuroaktívny steroid – allopregnanolón, ktorý pôsobí agonisticky na δ-podjednotku GABA-A receptora a zlepšuje symptómy popôrodnej depresie. Okrem registrovaného brexanolónu sa v 3. fáze klinického skúšania nachádza aj ďalšie steroidné liečivo zuranolón v perorálnej liekovej forme. Iný syntetický analóg neuroaktívneho allopregnanolónu, známy ako ganaxolón, v druhej fáze klinického skúšania nepreukázal výrazné zlepšenie depresívnych symptómov oproti placebu. Napriek tomu má veľký terapeutický potenciál v liečbe rôznych typov epilepsie.

Klíčová slova:

popôrodná depresia – allopregnanolón – brexanolón – zuranolón – ganaxolón

Úvod

Popôrodné obdobie je veľmi náročné štádium v živote matky, ktoré je sprevádzané komplikovanými fyzickými a psychickými zmenami. Psychické problémy neraz vedú k rozvoju duševných porúch a nepriaznivo ovplyvňujú väzbu medzi matkou a dieťaťom a budúci kognitívny a emocionálny vývoj dieťaťa. Obdobie po pôrode je charakteristické náhlym poklesom cirkulujúcich reprodukčných hormónov estradiolu a progesterónu. Reprodukčné hormóny zohrávajú úlohu v riadení emócií a motivácie. Taktiež ovplyvňujú biologické systémy, ktoré sa podieľajú na rozvoji veľkých depresívnych epizód. K symptómom únavy a depresie môže ďalej prispievať aj pokles hormónov štítnej žľazy^1–3). K najčastejším psychickým poruchám zaraďujeme puerperálnu psychózu a popôrodnú depresiu. Rozdiely v manifestácií obidvoch ochorení (tab. 1) môžu prispievať k včasnej a správnej diagnostike. Puerperálna psychóza sa začína objavovať počas prvých dvoch týždňoch po pôrode. Prítomná anamnéza psychózy alebo rodinná anamnéza psychotického ochorenia je vážny rizikový faktor pre jej rozvoj v období šestonedelia^{4, 5)}.

Uvádza sa, že až 70 % žien po pôrode zažíva prechodné obdobie sprevádzané smútkom, plačom, úzkosťou alebo podráždením. Toto obdobie, ktoré sa nazýva aj baby blues, vo väčšine prípadov do 2 týždňov od nástupu spontánne vymizne a nie potrebná farmakologická intervencia. Ak však u pacientiek pretrváva prítomnosť depresívnych príznakov dlhšie ako 2 týždne sa môže jednať o popôrodnú depresiu^{6, 7)}.

Diagnostika popôrodnej depresie je založená na prítomnosti minimálne piatich depresívnych symptómov, ktoré pretrvávajú najmenej 2 týždne. Podľa 10. revízie MKCH-10 sa príznaky začínajú spravidla objavovať na začiatku popôrodného obdobia alebo až do 6 týždňov po pôrode. Avšak toto ohraničené obdobie výskytu depresívnych porúch po pôrode sa javí ako nedostatočné, a preto sa v súčasnosti uvažuje o rozšírení tejto časovej periódy. Depresívna porucha sa objavuje až u 15 % žien po pôrode. Puerperálna psychóza je menej častá a vyskytuje sa približne u dvoch z tisíc pacientok v období šestonedelia^{8, 9)}.

Terapia popôrodnej depresie musí byť komplexná, preto sa v liečbe využívajú aj možnosti nefarmakologických intervencií a psychoterapia. Jedna z najrozšírenejších možností psychoterapie je kognitívno-behaviorálna terapia (KBT), ktorá pozitívne vplýva na pacientov s cieľom zmierniť akútnu fázu depresie a predchádzať depresívnym epizódam. KBT je súčasťou štandardného postupu pre manažment pacienta s depresívnou poruchou¹⁰⁾. Neoddeliteľnou súčasťou terapie popôrodnej depresie je aj silná podpora zo strany rodiny a blízkych. V prípade stredne ťažkých a ťažkých foriem ochorenia sa pristupuje ku kombinácii psychoterapie a farmakologickej liečbe, ktorá najčastejšie predstavuje inhibítory vychytávania serotonínu, tzv. SSRI, najmä sertralín¹¹⁾. Ďalšie farmakologické možnosti liečby, ktoré predstavujú liečivá zo skupiny SSRI (inhibítory spätného vychytávania serotonínu) a SNRI (inhibítory spätného vychytávania serotonínu a noradrenalínu) sú zhrnuté v tabuľke 2.

Rola estradiolu a oxytocínu v popôrodnom období

Popôrodná depresia sa dáva do súvislosti s dysreguláciou hormonálneho systému, ktorá zahŕňa zmeny v hladinách estrogénu, oxytocínu a allopregnanolónu. Oxytocín je kľúčový hormón, ktorý sa vyznačuje antidepresívnymi a anxiolytickými účinkami, spôsobuje kontrakcie počas pôrodu, pôsobí preventívne na popôrodné krvácanie, zvyšuje ejekciu materského mlieka v čase laktácie a taktiež napomáha zlepšovať sociálne interakcie vrátane materskej starostlivosti. Estradiol ovplyvňuje transkripciu génu receptora oxytocínu (OXTR), čím sa podieľa na regulácii hladiny oxytocínu^19–21).

Estradiol – hlavný ženský pohlavný hormón – je predovšetkým syntetizovaný v granulóznych bunkách vaječníkoch. Poruchy nálady, najmä u žien, súvisia s dlhodobým deficitom estrogénu, nestálou hladinou a náhlym poklesom hladiny estrogénu, ktorý je prítomný po pôrode. Hladina estradiolu v krvi je pred pôrodom vyššia ako fyziologická norma, v dôsledku sekrécie estradiolu placentou. V priebehu pôrodu dôjde k výraznému zníženiu jeho sekrécie a v priebehu prvých týždňoch po pôrode sa môžu u matky objaviť behaviorálne zmeny, úzkosti a symptómy depresie^22–24).

Pri transdermálnom podávaní estradiol napodobňuje fyziologickú produkciu vlastného endogénneho hormónu. V porovnaní s inými estrogénmi, ako sú estriol a estrón, má 17β-estradiol vyššiu afinitu k estrogénovým receptorom. Vďaka tomu, že estradiol pri transdermálnom podaní obchádza enterohepatálny obeh, je riziko tromboembólie pri podaní nízke. Štúdie, ktoré sa venovali aplikácii transdermálneho estradiolu na liečbu popôrodnej depresie, vykazovali priaznivé výsledky v dôsledku redukcie príznakov ochorenia. Pilotná placebom randomizovaná kontrolovaná štúdia Li et al. ukázala, že transdermálne podávaný estradiol nemá významný vplyv na zvýšenie deficitnej hladiny estradiolu po pôrode, ale pôsobí na ustálenie fluktuácie jeho hladiny v popôrodnom období, ktorá je pokladaná za jednu z príčin vzniku popôrodnej depresie^{25, 26)}.

Monoterapia estradiolom však nepreukázala dostatočný efekt na remisiu ťažkej depresie, ale kombinovaná terapia antidepresívami a estradiolom môže urýchliť nástup antidepresívneho účinku. 17β-estradiol tak môže predstavovať sľubnú doplnkovú liečbu depresie, vrátane popôrodnej depresie²⁷⁾.

Neuroaktívne steroidy

Tvorba steroidných hormónov prebieha najmä v pohlavných žľazách a v nadobličkách. Okrem toho môže syntéza prebiehať v centrálnom nervovom systéme z prekurzoru cholesterolu, ktorý je transportovaný z vonkajšej do vnútornej mitochondriálnej membrány gliových buniek. Transport cholesterolu je závislý od prítomnosti translokačného proteínu TSPO28). Cholesterol sa následne metabolizuje na pregnenolón, ktorého tri hlavné metabolity sú progesterón, deoxykortikosterón a allopregnanolón (obr. 1). Takto vzniknuté zlúčeniny steroidnej štruktúry sa nazývajú neuroaktívne steroidy. Progesterón, deoxykortikosterón a allopregnanolón väzbou na GABA-receptory vykazujú hypnotický a sedatívny účinok. Rýchly – negenomický efekt sprostredkovaný steroidnými metabolitmi vzniká aj bez ovplyvnenia génovej expresie^29–31).

Kyselina γ-aminomaslová je hlavný inhibičný neurotransmiter v centrálnom nervovom systéme. Jej inhibičný účinok je sprostredkovaný cez receptory kyseliny γ-aminomaslovej (GABA). GABA-A-receptory sú chloridové kanály riadené ligandom, ktoré sa skladajú z piatich podjednotiek (najrozšírenejšia je kombinácia podjednotiek 2α, 2β a γ2). Allopregnanolón pôsobí ako silný alosterický modulátor δ-podjednotky receptoru GABA-A, čím zvyšuje inhibičný vplyv GABA depolarizáciou. Predpokladá sa, že δ-podjednotka receptoru GABA-A je náhradou za γ2 podjednotku. Pri koncentrácii allopregnanolónu, ktorá sa vyskytuje v mozgu na konci tehotenstva (10 μm), však allopregnanolón pôsobí aj ako agonista GABA-A-receptora a potláča excitačnú neurotransmisiu. Allopregnanolón vyvoláva sedatívne, anxiolytické, antidepresívne, antikonvulzívne a neuroprotektívne účinky. Jeho pozitívny efekt sa teda nemusí uplatňovať len v liečbe epileptických a depresívnych stavov, ale aj Alzheimerovej choroby^{32, 33)}.

Zvýšené hladiny allopregnanolónu počas tehotenstva a následný náhly pokles po pôrode môžu viesť k deficitu neuroinhibičných pregnánových steroidov a k dysregulácii receptora GABA-A. Úbytok hormónu po pôrode obmedzuje inhibíciu extrasynaptických GABA-A-receptorov na glutaminergických neurónov umiestnených v prefrontálnej kôre a hipokampe a klinicky sa prejavuje poruchami nálady, úzkosťou a depresiou^34–36).

Pôsobenie allopregnanolónu na δ-podjednotku GABA-receptora zlepšuje symptómy popôrodnej depresie a pozitívne ovplyvňuje materskú starostlivosť o dieťa. Práve modulácia a účinok liečiv na GABA-A-receptory s δ-podjednotkami sa ukázali ako najviac perspektívne v sprostredkovaní antidepresívnych a anxiolytických účinkov³⁷⁾.

V roku 2019 FDA registrovala liečivo brexanolón. Jeho štruktúra predstavuje neuroaktívny steroid – allopregnanolón, ktorý pôsobí ako pozitívny alosterický modulátor na GABA-A -receptoroch. Brexanolón predstavuje novú stratégiu v účinnej liečbe popôrodnej depresie a ako exogénny donor allopregnanolónu je schopný zmierniť akútnu hormonálnu zmenu a namiesto prudkého hormonálneho poklesu zabezpečiť postupný hormonálny pokles. Brexanolón účinkuje už po 60 hodinách s vysokou mierou remisie depresívnych symptómov³⁸⁾.

Brexanolón – prvé schválené neurosteroidné liečivo na indikáciu popôrodná depresia

Klinické skúšania allopregnanolónu ako intravenóznej infúzie preukázali účinnosť pri liečbe popôrodnej depresie. V roku 2019 bol intravenózny roztok allopregnanolónu (brexanolón) akceptovaný FDA ako 1. liek schválený pod obchodným názvom Zulresso^TM. Brexanolón (SAGE-547) pôsobí na α1β2γ2, α4β3δ a α6β3δ podjednotky GABA-A-receptora a má antidepresívne a anxiolytické účinky³⁹⁾.

Antidepresívny účinok brexanolónu bol hodnotený pomocou 17-položkovej Hamiltonovej hodnotiacej škály depresie (HAM-D17) po 60 hodinách. Podľa Zimmermana et al. sú odporúčané rozsahy pre štádium remisie na stupnici 0 – 7 bodov, mierna depresia 8 – 16 bodov, stredne ťažká depresia 17 – 23 bodov a ťažká depresia viac ako 24 bodov. Výsledky štúdií preukázali výrazné zlepšenie symptómov popôrodnej depresie podľa HAM-D17 u pacientiek s brexanolónom v porovnaní s placebom už po 60 hodinách liečby s vysokou mierou remisie oproti placebu^{40, 41)}.

Brexanolón sa pacientke podáva ako kontinuálna 60-hodinová infúzia pod dohľadom poskytovateľa zdravotnej starostlivosti. Bezpečné použitie brexanolónu v zdravotníckom zariadení je viazané na registráciu v programe REMS (Program stratégie hodnotenia a zmierňovania rizík). Z celkového počtu 130 pacientov bolo počas 1. a 2. fázy klinických štúdií nevyhnutné prerušiť liečbu u piatich pacientov (4 %) kvôli nadmernej sedácii. Sedácia, jeden z najčastejších nežiaducich účinkov liečby, je monitorovaná v dvojhodinových intervaloch počas obdobia bez spánku. Iné časté nežiaduce účinky vyskytujúce sa pri liečbe boli závraty, sucho v ústach a somnolencia. Súbežné užívanie brexanolónu s benzodiazepínmi alebo antidepresívami bolo spojené s potenciáciou nežiaducich účinkov, hlavne sedácie^{35, 42)}. Brexanolón prechádza v nízkych dávkach do materského mlieka (1 – 2 % podávanej dávky). Dostupné údaje nenaznačujú významné riziko vzniku nežiaducich účinkov u dojčených detí, k čomu prispieva aj nízka perorálna dostupnosť brexanolónu (menej ako 5 %)⁴²⁾.

Biologický polčas brexanolónu je približne 9 hodín. Liečivo sa eliminuje extrahepatálnymi cestami, preto sa môže užívať aj pri poruchách pečene. Brexanolón podlieha ketoredukcii, glukuronidácii a sulfatácii a nie je vhodný na perorálne použitie. Vylučovanie je primárne zabezpečené močom a stolicou. U pacientov s ťažkou poruchou obličiek (eGFR 15 – 29 ml/min/1,73 m²) sa užívanie neodporúča kvôli riziku akumulácii solubilizačného činidla betadex sulfobutyléter sodného⁴²⁾.

Zuranolón – perorálne liečivo v klinickom skúšaní

Okrem už spomínaného brexanolónu, sa v 3. fáze klinického skúšania nachádza aj iný neuroaktívny steroid – zuranolón s pozitívnymi výsledkami v indikáciách popôrodná depresia a veľká depresívna epizóda.

Randomizovaná, dvojito zaslepená štúdia 3. fázy klinického skúšania preukázala výrazné zlepšenie príznakov depresie na Hamiltonovej hodnotiacej škále HAM- -D17 oproti placebu. Zuranolón preukázal na tretí deň trvalé antidepresívne účinky a zlepšenie úzkostných stavov, ktoré pretrvávali až do 45. dňa. Najčastejšie popisované nežiaduce účinky pri liečbe boli sedácia, bolesť hlavy, závraty, infekcia horných dýchacích ciest a hnačka⁴³⁾.

Liečba popôrodnej depresie (obr. 2) zuranolónom alebo brexanolónom predstavuje veľkú výhodu v trvaní liečby, nakoľko doterajšia liečba prvej voľby predstavovala najmä SSRI, ktorých účinok mohol nastať až po 4 – 6 týždňoch. Významné zmiernenie príznakoch depresie pri liečbe brexanolónom nastáva už po 60 hodinách a zuranolónom po 14 dňoch. Chemická štruktúra zuranolónu nie je identická so štruktúrou allopregnanolónu. Hlavný reťazec steroidnej povahy bol chemicky pozmenený, čím sa umožnilo vylepšenie biologickej dostupnosti a vytvorenie perorálnej liekovej formy^{37, 38)}.

Ganaxolón – schválené liečivo na liečbu záchvatov

Synteticky pripravený analóg neuroaktívneho allopregnanolónu (tab. 3), tiež známy ako ganaxolón, pôsobí ako alosterický modulátor na GABA-A-receptoroch. V druhej fáze klinického skúšania (Magnólia) v indikácii popôrodná depresia sa ukázalo, že 6-hodinová intravenózna infúzia (20 mg/h) nasledovaná perorálnou liečbou ganaxolónom (900 mg 1-krát denne) po dobu 28 dní nevykazovala výrazné zníženie symptómov popôrodnej depresie (HAM-D17) oproti placebu^{44, 45)}. Napriek tomu, že sa ganaxolón neosvedčil v zmiernení príznakov popôrodnej depresie, má veľký terapeutický potenciál v liečbe rôznych typov epilepsie.

Nová trieda neuroaktívnych steroidov – epalóny, do ktorých sa zaraďuje aj ganaxolón, pôsobia ako modulátory GABA-receptorov s anxiolytickým, antiepileptickým a sedatívnym účinkom bez hormonálneho účinku46). Aktivácia GABA-A-receptorov je spojená s tonickou inhibíciou a znížením konvulzívnej aktivity klonických a tonických záchvatov⁴⁷⁾. Ganaxolón bol schválený FDA v marci 2022 na liečbu záchvatov spojených s poruchou deficitu cyklín-dependentnej kinázy 5 (CDKL5) u pacientov vo veku 2 rokov a starších pod obchodným názvom Ztalmy^{TM 48)}. Taktiež sa nachádza v klinickom skúšaní v indikáciách zriedkavého epileptického syndrómu spojeného s mutáciou génu PCDH19⁴⁹⁾, tuberóznej sklerózy⁵⁰⁾ a refraktérneho status epilepticus⁵¹⁾.

Záver

Preskripcia antidepresív u tehotných žien a žien po pôrode neustále narastá, pričom antidepresíva patria medzi jedny z najčastejšie predpisované liečivá u tejto skupiny. Liečbu prvej voľby popôrodnej depresie stále predstavujú selektívne inhibítory vychytávania serotonínu, ktorých účinok sa prejavuje až v určitom časovom odstupe niekoľkých týždňov. Liečba popôrodnej depresie by mala byť u žien ňou trpiacich nielen bezpečná ale aj dostatočne účinná s rýchlym nástupom účinku. Nová trieda antidepresív steroidnej štruktúry má veľký terapeutický potenciál v liečbe popôrodných depresií a veľkých depresívnych epizód, vzhľadom na rýchly ústup príznakov depresie. V roku 2019 FDA registrovala liečivo brexanolón pod obchodným názvom Zulresso^TM, ktorého veľkou výhodou je rýchly nástup účinku, ktorý sa dostaví po 60 hodinách od podania liečiva a vysoká miera remisie príznakov. V Európskej Únii liek Zulresso^TM zatiaľ nie je registrovaný, ale Európska lieková agentúra ho zaradila medzi prioritné lieky (PRIME). Nevýhodou podania brexanolónu môže byť intravenózna aplikácia, ktorá je umožnená len v zdravotníckom zariadení. Situácia by sa ale mohla zmeniť v prvej polovici roku 2023, kedy spoločnosť, ktorá vyvíjala liečivo brexanolón, plánuje predložiť FDA žiadosť o schválenie nového liečiva zuranolónu na liečbu popôrodnej depresie. Výhodou zuranolónu oproti už registrovanému brexanolónu je lepšia biodostupnosť, ktorá umožnila vznik perorálnej liekovej formy.

Stret záujmov: žiaden.

Došlo 6. júna 2022/ Prijato 1. augusta 2022

L. Žigová, P. Massarová, K. Vranecová, O. Hrubá, doc. PharmDr. Andrea Gažová, PhD.
Ústav farmakológie a klinickej farmakológie LF UK
Špitalská 24, 832 32 Bratislava, SR
e-mail: aandreagazova@gmail.com
A. Adamičková
V. interná klinika LF UK, Bratislava, SR