Nově registrované látky

Ixazomib

Mnohočetný myelom je zhoubné onemocnění způsobené maligní transformací B-lymfocytů, jejich klonální proliferací a akumulací terminálních vývojových stadií – plazmocytů (myelomových buněk). Plazmocyty se hromadí v kostní dřeni, kde utlačují ostatní linie krvetvorby. Dále tvoří monoklonální imunoglobuliny a další cytokiny. Tyto faktory jsou zodpovědné za pestré a různě intenzivně vyjádřené příznaky nemoci. Pacienti si nejčastěji stěžují na bolesti zejména v bederní páteři, které jsou způsobené osteolýzou a následnými frakturami. Četná osteolytická ložiska dala nemoci název „mnohočetný“. Hlavním mechanismem osteolýzy u MM je vyplavování IL-6 myelomovými buňkami a stromálními buňkami kostní dřeně, který indukuje produkci RANK ligandu osteoblasty, čímž se aktivují osteoklasty, které odbourávají kost. Dalším typickým příznakem jsou infekce, protože v kostní dřeni převažují monoklonální plazmatické myelomové buňky produkující nefunkční protilátky. Porucha krvetvorby způsobuje nedostatek červených krvinek, což se projevuje anémií a únavou. Poruchu funkce ledvin způsobují převážně monoklonální lehké řetězce. Ty díky své malé molekule volně procházejí glomerulární membránou. Při velkém množství lehkých řetězců v tubulech dochází jednak k tubulárnímu funkčnímu poškození, jednak tyto řetězce začnou vytvářet odlitkové válce v distálním tubulu a sběrných kanálcích. Výše uvedené projevy tvoří diagnostická kritéria CRAB (hyperkalcémie, renální poškození, anémie, kostní nemoc) symptomatického MM.

Mnohočetný myelom tvoří zhruba 12 % všech hematologických malignit a 1 % všech nově diagnostikovaných onkologických onemocnění. V roce 2017 bylo v ČR zhruba 550 nových pacientů s MM, celkem v roce 2017 trpělo MM 2700 pacientů, z nichž bylo léčeno zhruba 2100 pacientů. Nově vzniklé onemocnění většinou odpovídá na léčbu, nicméně po čase se objevují relapsy. V současné době je medián celkového přežití u pacientů schopných podstoupit autologní transplantaci (ASCT) 6 až 8 let, u starších pacientů neschopných podstoupit ASCT 4 až 6 let. Studie ze sedmi evropských zemí pozorovala v reálné praxi procento pacientů užívajících různé linie terapie. V první linii bylo léčeno 95 % pacientů, pro druhou linii léčby bylo vhodných už jen 61 % z původně diagnostikovaných pacientů, ve třetí linii 38 % a ve 4. linii 15 % pacientů. Režimy v první linii zahrnují převážně inhibitor proteazomu bortezomib a/nebo imunomodulans (lenalidomid nebo thalidomid), vše v kombinaci s kortikoidy. Léčba prvního relapsu (v druhé linii) zahrnuje více kombinaci s lenalidomidem a kortikoidy, protože generifikace bortezomibu umožnila jeho širší používání jako lék linie první. Nově vstupující antimyelomové léčivé látky s mechanismem účinku inhibice proteazomu (ixazomib, karfilzomib) jsou primárně studovány v kombinaci s lenalidomidem a kortikoidy (případně pouze s kortikoidy).

Farmakologické aspekty

Ixazomib-citrát, proléčivo, je látka, která se za fyziologických podmínek rychle hydrolyzuje na svou biologicky aktivní formu, ixazomib. Ixazomib je perorální, vysoce selektivní a reverzibilní inhibitor proteazomu. Ixazomib se přednostně váže na pod­jednotku beta-5 proteazomu 20S a inhibuje jeho aktivitu podobnou chymotrypsinu.

Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně hodinu po podání, biologická dostupnost po perorálním podání je 58 %, přičemž tučné jídlo ji snižuje. Vazba na plazmatické ­bílkoviny je vysoká, o vysoké lipofilitě vypovídá distribuční ­objem 543 litrů. Na metabolismu se podílí celé spektrum ­podtříd CYP450 s nejvyšším zastoupením 3A4 (42,3 %). Terminální ­poločas ixazomibu byl 9,5 dní.

Klinické aspekty

Do studie fáze III TOURMALINE-MM1 byli zařazeni pacienti s relapsujícím a/nebo refrakterním mnohočetným myelomem (RRMM) a rozděleni v poměru 1:1 do větve trojkombinace ixazomibu (N), lenalidomidu (R), dexametasonu (d) a dvojkombinace placeba + Rd (Pl+Rd). Primárním sledovaným parametrem bylo přežití do progrese onemocnění nebo do úmrtí (PFS). První analýza prokázala medián PFS 20,6 měsíce ve skupině léčené ixazomibem a 14,7 měsíce ve skupině, která dostávala placebo. Hazard ratio výskytu progrese nebo úmrtí bylo 0,74 (95% CI: 0,59–0,94; p=0,01). Kompletní nebo velmi dobré parciální remise (>= 90 % pokles původní koncentrace M-Ig v séru) bylo dosaženo u 48 % pacientů léčených NRd a u 39 % léčených Pl+Rd. Z pohledu budoucí úhrady je relevantní informace o účinnosti v subpopulaci „high risk“ RRMM pacientů (delece chromozomu 17p, translokace mezi chromosomy 4 a 14 nebo 14 a 16), kdy byl pozorován HR PFS 0,54 (95% CI: 0,32–0,92; p=0,02), a v subpopulaci léčených ve 3. a vyšší linii, kdy byl HR PFS 0,58 (95% CI: 0,4–0,84).

Z hematologických nežádoucích příhod byla ve studii hlášena trombocytopenie u 31 % NRd resp. 16 % Pl+Rd pacientů. Nehematologické nežádoucí příhody zahrnují především průjem (45 % vs. 39 %), zácpu (35 % vs. 26 %) a vyrážku (36 % vs. 23 %). Periferní neuropatie byla pozorována u 27 % pacientů ve větvi NRd a u 22 % pacientů ve větvi Pl+Rd.

Léčivý přípravek obsahující ixazomib se jmenuje Ninlaro a do ČR jej dodává společnost Takeda. Jedná se o první perorálně podávaný inhibitor proteazomu. Doporučená počáteční dávka ixazomibu je 4 mg, podávaná perorálně jednou týdně 1., 8. a 15. den 28denního léčebného cyklu (SmPC). Společnost žádá pro LP o status „VILP“ s dočasnou úhradou.

PharmDr. Zdeněk KUČERA

Sekce klinické farmacie ČLS JEP

Konflikt zájmů: Autor je zaměstnancem společnosti Amgen, nicméně obsah článků je osobní aktivitou autora vycházejícího z dostupných evidencí: SmPC, správního řízení MC+VaPÚ a reviews zaštítěná odbornou společností a nereprezentuje názor této ani jiné farmaceutické společnosti.