Trnitá cesta léčby bolesti (II.)

Historii vzniku neopioidních analgetik doprovázela hořkost… V lidovém léčitelství lidé využívali jako slabě analgetický a antipyretický prostředek odvar z vrbové kůry (Salicis cortex). Odvar z vrbové kůry se přikládal lokálně na bolestivá místa či místa se známkami zánětu. Octový extrakt z vrbové kůry byl ve starověkém Římě používán k úlevě bolesti při výhřezu dělohy. Pasta připravená z popela vrbové kůry byla doporučována pro keratolytické účinky k odstraňování otlaků a kuřích ok. Dílo Materia Medica popisuje lokální podávání vodného extraktu z vrbových listů a popela z vrbové kůry k léčbě kuřích ok, kožních onemocnění, dny a bolestí ucha. V Číně se odvar z mladých výhonků Salix babylonica používal k léčbě revmatické horečky, nachlazení, krvácivých stavů, strumy, jako hlavní antiseptikum na trauma­tické poškození kůže a k léčbě abscesů.

Z historie vývoje léčivých látek

Opakované podávání vyšších dávek se projevuje tinnitem, závratěmi, ztrátou sluchu, nauzeou a zvracením. Toto předávkování se nazývá salicylismus. Předejít předávkování a standardizovat dávku se podařilo až po izolaci účinné látky z vrbové kůry.

Roku 1828 německý chemik J. A. Buchner izoloval glycosid salicin, z něj se po deseti letech podařilo připravit kyselinu salicylovou. Průmyslově vyráběné léčivo bylo nepříjemné chuti a silně dráždilo gastrointestinální trakt. V roce 1897 se tyto vlastnosti podařilo odstranit Felixi Hoffmannovi, německému chemikovi firmy Bayer, acetylací kyseliny salicylové na kyselinu acetylsalicylovou. Ta se pod názvem Aspirin stala prvním účinným analgetikem neopioidního typu a pod hlavičkou stejné firmy a se stejným názvem je na našem trhu stále dostupná. Objasnění významu cyklooxygenázy COX-1 přinesl v roce 1971 Sir John Robert Vane, který jako první popsal farmakologické účinky acetylsalicylové kyseliny. Za svůj objev týkající se prostaglandinů a příbuzných biologicky aktivních látek byl s kolegy oceněn v roce 1982 Nobelovou cenou.

Druhou přírodní látkou, která dala základ vzniku pyrazolonových derivátů ze skupiny analgetik-antipyretik, byla kůra chinovníku (Cinchonae cortex). Do Evropy byla importována počátkem 16. stolet. Stromy nebo keře chinovníku pocházejí z oblastí Jižní a Střední Ameriky, v jejich kůře se vyskytuje významné množství chinolových alkaloidů, z nichž chinin se vyznačuje antimalarickým a antipyretickým účinkem. Kůru chinovníku znali a používali domorodí jihoameričtí indiáni. Historické pojmenování Cinchona pochází podle hraběnky Chinchón, manželky místokrále v Peru, která onemocněla malárií, a pomocí ovaru kůry z chinovníku ji vyléčil kečuánský šaman. Jezuitský mnich, pomocník lékárníka v Limě, pak nechal rozšířit „zázračnou kůru“ do Španělska, kde se ujalo označení „jezuitská kůra“. Vlastní alkaloid roku 1820 izoloval francouzský chemik P. J. Pelletier. Při pokusech o chemickou syntézu chininu byla připravena látka fenazon s antipyretickými a analgetickými účinky, mezi deriváty této sloučeniny patřil aminopyrin (vyřazen z terapie pro riziko agranulocytózy), fenylbutazon (rovněž v terapii nahrazen) a metamizol (v terapii poměrně široce rozšířené analgetikum pod obchodním názvem Novalgin tbl. a inj.).

Třetí skupina – deriváty anilinu, kam v současné době patří pouze široce používaný paracetamol, byla objevena náhodou, ve skutečnosti omylem. Toho se v lékárně snažíme vyvarovat, a přesto víme, že k němu může dojít: V roce 1884 byl ve štrasburské lékárně vydán ­acetanilid (používaný pouze jako průmyslové barvivo, nikoliv určený k humánnímu podání) místo předepsaného anthelmintika naftalenu. Shodou okolností trpěl pacient rovněž teplotou, která po užití acetanilidu razantně poklesla. Ošetřující lékaři Paul Hepp a Arnold Cahn díky tomuto případu časem uvedli ve spolupráci s firmou Kalle (kde jako chemik pracoval bratr dr. Heppa) na trh acetanilid pod názvem Antifebrin, který se stal oblíbeným analgetikem-antipyretikem. Pro závažné nežádoucí účinky acetanilidu (methemoglobinemie a útlum srdeční činnosti) byly hledány méně toxické deriváty s analgeticko-antipyretickým účinkem. Shodou okolností se chemik firmy Bayer, F. C. Duisberg, zabýval potenciálním využitím p-nitrofenolu, na základě vztahu struktury a účinků připravil fenacetin, který byl uveden na trh roku 1888, a jeho použití se brzy rozšířilo v terapii při chřipkové pandemii v letech 1889–92. Fenacetin je v mnoha zemích volně prodejný a hojně používnaný v kombinovaných přípravcích. Postupem času bylo zjištěno typické poškození ledvinové pánvičky nadměrným a dlouhodobým užívání fenacetinu a postupně dochází k zákazu jeho používání (Finsko od roku 1961). Zajímavostí je, že v té době byl již dávno nasyntetizovaná molekula paracetamolu, kterou v roce 1873 představil H. N. Morse, ale na základě testů za použití znečištěného preparátu byl považován za škodlivější než fenacetin. Dlouhou dobu byl rovněž ignorován poznatek, že se paracetamol nalézá v moči pacientů užívajících fenacetin. Teprve v roce 1946 američtí vědci zjistili, že analgetický účinek acetanilidu je způsoben jeho aktivním metabolitem acetaminophenem. Acetaminophen se do komerčního použití dostává od roku 1955 (USA) a pod názvem paracetamolum a postupně proniká i do evropských zemí. V současné době, po vypršení amerického patentu, je široce používaným volně prodejným analgetikem-antipyretikem s poměrně nízkým rizikem nežádoucích účinků, ovšem s vysokým rizikem poškození jater při předávkování.

V 60. letech 20. století po úspěchu protizánětlivé skupiny látek jako je ibuprofen a indometacin byl na základě cílené chemické syntézy připravena molekula diclofenaku švýcarskou farmaceutickou společností Ciba-Geigy (nyní Novartis).

V současné době máme v terapii bolesti celou paletu léčivých přípravků ze skupiny NSAIDs. Nežádoucí účinky neselektivních inhibitorů COX-2 jsou známé – zejména gastrointestinální toxicita. Vhodným užíváním je lze minimalizovat. Selektivní a preferenční inhibitory COX-2 mají nižší riziko GIT obtíží, ale existuje riziko kardiálních a hepatální poškození. Správným dispenzačním minimem při výdeji a prodeji NSAIDs zvyšujeme v lékárně bezpečnost analgetické terapie.

Na závěr krátkou kvízovou otázku. Tipy či správné odpovědi zasílejte na: jmartinaskova@seznam.cz.

Jak jsme si všimli, miloval Felix Hoffmann chemickou reakci zvanou acetylace. Kterou látku nasyntetizoval v laboratoři Bayer dříve?

1. Heroin
2. Acetylsalicylovou kyselinu

Zdroj: Nesměrák, K., Bolest 19 (3), 2016

Mgr. Jana MARTINÁSKOVÁ