Trnité cesty vývoje léčiv XII.

Inzulin – převratný objev pro diabetiky

Před objevem inzulinu byla pro pacienty trpící diabetem jedinou léčbou přísná dieta. Inzulin se stal zázračným lékem, který prodloužil a stále prodlužuje život mnoha pacientům na celém světě. Poznání účinků inzulinu a jeho prvotnímu podání pacientům předcházela řada dílčích výzkumů. Teprve jejich propojením došlo k tomuto významnému objevu.

Prvním impulsem ke zkoumání bylo zjištění německých badatelů Oskara Minkowskiho a Josepha von Meringa. V roce 1889 přišli na to, že u psů se symptomy lidského diabetu projeví po odstranění pankreatu.

Pozdější výzkumy odhalily, že ve vztahu k diabetu je konkrétní pankreatická tkáň – Langerhansovy ostrůvky. V roce 1909 bylo evidentní, že právě buňky této tkáně produkují „tajemnou ­substanci“, která ovlivňuje metabolismus cukru. Belgický badatel Jeande Meyer tuto látku začal nazývat insulin, podle latinského insula (ostrov). Stejné označení později zavedl britský vědec Edward Albert Sharpey-Shafer. Insulin dostal své pojmenování dávno před jeho izolací z pankreatické tkáně.

K významnému historickému posunu v hledání „tajemné substance“ došlo na Torontské universitě v Kanadě. Pod záštitou Johna Jamese Rickarda Macleoda, vedoucího tamního Fyziologického ústavu, mladý chirurg Frederick Banting a jeho asistent Charles Best (na snímku vpravo) přišli v roce 1921 na způsob, jak získat inzulin z pankreatu psů. Vzhled extraktu připomínal husté hnědé bahno a vůbec nebudil zdání, že se stane nadějí pro miliony lidí s diabetem.

První krok, že jde bádání správným směrem, se ukázal při aplikaci extraktu dalšímu psovi s vyvolaným diabetem. ­Pokusné zvíře přežívalo po celou dobu podávání extraktu. Jednalo se o ­extrakty chlazených atrofovaných pankreatů v Ringerově roztoku. Extrakty bohužel obsahovaly příměsi nečistot a způsobovaly řadu nežádoucích účinků. Macleod proto přizval ke spolupráci biochemika Jamese Bertrama Collipa, který vývoj inzulinu významně posunul. Z pankreatu skotu připravil čistější a méně pyrogenní inzulinový extrakt… K přípravě použil alkohol ­okyselený kyselinou sírovou. Zavedl tím novou proceduru ­čištění, etanolovou frakcionaci.

Leonard Thompson, čtrnáctiletý chlapec umírající na cukrovku v torontské nemocnici, se už  v lednu 1922 stal prvním pacientem, kterému byl aplikován inzulin. První podání inzulinového extraktu bylo nejprve neúspěšné. Kvůli nežádoucím účinkům bylo další podání extraktu zastaveno. Po několika dnech a opakovaném přečištění extraktu byl pokus obnoven. A stal se zázrak! Během 24 hodin klesla nebezpečně vysoká hladina glukózy v krvi na téměř normální úroveň, poklesla i hladina ketolátek a mladý pacient se cítil lépe. Bylo evidentní, že byla nalezena zázračná látka nahrazující porušenou endogenní produkci ­pankreasu.

Zpráva o tomto objevu se rychle šířila po celém světě. Lékaři i pacienti s diabetem získali naději na nový lék. Radost z objevu ovšem zakalil spor mezi Bantingem a Macleodem o míru zásluh na objevu. Když v roce 1923 získali Nobelovu cenu za medicínu, na slavnostním předání ve Stockholmu chyběli oba. Ke svým spolupracovníkům se ale zachovali spravedlivě, Banting se o svůj finanční podíl z ocenění rozdělil s Bestem a Macleod následně s Collipem. Úžasný objev inzulinu byl a je natolik cenný, že slávy je dost pro všechny, kteří svým zaujetím a prací přinesli svůj díl do jedenapadesátidílné skládanky (inzulin má 51 aminokyselin).

Objev bylo potřeba dotáhnout do konce, což znamenalo začít vyrábět inzulin v množství, které by umožnilo přístup k léčbě všem nemocným s diabetem. Zájem o další výzkum a následnou výrobu projevila farmaceutická společnost Eli Lilly, která ve spolupráci s torontským týmem v roce 1923 představila Iletin® – první komerčně vyráběný inzulin živočišného původu na světě.

V roce 1976 Ely Lilly představila projekt, díky němuž by mohl být metodou genového inženýrství připraven lidský inzulin. První geneticky vytvořený biosyntetický „lidský“ inzulin byl vyroben v roce 1978 použitím bakterií Escherichia coli. První komerčně dostupný biosyntetický lidský inzulin začala firma Eli Lilly dodávat na trh v roce 1982 pod značkou Humulin®.

Díky úpravám struktury molekuly vyráběného inzulinu došlo k cílenému ovlivnění rychlosti jeho vstřebávání. Jako první vstoupil v roce 1996 na americký trh inzulinový analog Lispro, jak jinak než z „dílny“ Eli Lilly.

Počátky inzulinu v Evropě

První povolení k výrobě inzulinu v Evropě přivezli manželé ­Kroghovi (na snímku) již v prosinci 1922. August Krogh, nositel Nobelovy ceny za fyziologii z roku 1920, byl profesorem na univerzitě v Kodani. Jeho manželka Marie byla lékařkou a sama ­trpěla diabetem 2. typu. Proto s velkým zájmem sledovala výzkum inzulinu od jeho počátků. Shodou okolností pobývali v Torontu při pokusech s aplikací inzulinu prvnímu pacientovi a po dohodě s Bantingem získali povolení k výrobě inzulinu v Dánsku.

Na prvních experimentech se získáváním inzulinu z hovězích pankreatů a léčbě prvních pacientů spolupracoval ve Skandinávii také lékař Hans Christian Hagedorn. Díky finanční podpoře lékárníka Augusta Kongsteda a majitele farmaceutické firmy Leo Pharmaceutical products byla v roce 1923 založena společnost Nordisk Insulin laboratorium. Na žádost investora nesl první komerčně vyráběný inzulin v Evropě název Insulin Leo®.

Roku 1936 August Krogh a lékárník Norman Jensen objevili, že protamin dokáže prodloužit účinek inzulinu, čímž se podařilo snížit četnost jeho aplikací. První komerčně vyráběný inzulin s protaminem nesl název NPH inzulin (Neutral Protamine ­Hagedorn).

V roce 1925 založili dva bývalí zaměstnanci firmy Nordisk společnost Novo Terapeutisk Laboratorium, která se orientovala na výrobu injekčních stříkaček a zlepšování stability inzulinu. O 64 let později obě společnosti fúzovaly a daly vzniknout firmě Novo Nordisk.

Díky desetiletím výzkumu dnes lékaři mohou při léčbě volit a kombinovat typy inzulinů s rychlým a dlouhodobým působením. Je tak možné co nejvíce podporovat nejenom compliance pacienta, ale i jeho komfort na základě osobních potřeb a životního stylu.

Mgr. Jana Martinásková