Trnité cesty vývoje léčiv (V.)

Historie periferních myorelaxancií

Zavedení celkové anestezie do oboru chirurgie znamenalo snížení utrpení pacientů podstupujících chirurgický zákrok. Třešničkou na dortu bylo v tomto oboru zahájení používání myorelaxačních látek, které umožnily operace dutiny břišní a hrudní. Do té doby se k navození svalové relaxace využívalo vyšších dávek celkových anestetik, což zatěžovalo a ohrožovalo pacienta.

Celá skupina periferních myorelaxancií nese i označení kurarimimetika po přírodním extraktu „kurare“ –⁠ šípového jedu jihoamerických indiánů. Už v dobách kolonizace Jižní Ameriky v 16. století přinášeli dobyvatelé i cestovatelé první zmínky o šípech napuštěných jedem či otrávených šipkách vyfukovaných z dutých tyčí (servanta) a používaných domorodci k lovu zvěře a k obraně. Šamani domorodých kmenů úzkostlivě střežili původ a tajemství přípravy svého šípového jedu, proto badatelé přiváželi nejprve jen jeho vzorky. Šlo o hnědou hmotu, uchovávanou v bambusových tyčích (tubocurare), hliněných hrncích (hrncové kurare) nebo ve vysušených plodech kalebasu (kalebasové kurare).

Z vědců patřili mezi první svědky obřadu přípravy kurare německý přírodovědec Alexander von Humboldt a francouzský chirurg a botanik Aimé Bonpland. Společně v letech 1799–1804 podnikli vědeckou výpravu do Amazonie a kromě vzorků kurare přivezli zpět do Evropy poznatek, že se jedná o vodné extrakty rostlinných částí pralesních lián. Zjistili, že různé kmeny používají k přípravě různé ­rostlinné zdroje. K taxonomickému zařazení těchto rostlin došlo později. V roce 1939 zařadili botanici Krukoff a Smith (botanická zahrada New York) Chondrodendron tomentosum do čeledi Menispermaceae. Dalším rostlinným zdrojem pro kurare je čeleď Loganiacecae, konktrétně například Strychnos toxifera.

První izolaci alkaloidu z kurare provedl v roce 1935 v Londýně Harold King, který rovněž popsal jeho chemickou strukturu. Stalo se to ještě před botanickým rozdělením, a protože zdrojový extrakt pro izolaci byl z tubokurare, dostal izolovaný alkaloid jméno d-tubokurarin.

V 19. století kurare fascinovalo veřejnost, spisovatele i vědce, ale přínos pro terapii nezaznamenalo, bylo považováno za příliš nebezpečné. Francouzský fyziolog Claude Bernard studoval účinky kurare na žábách a už v roce 1844 demonstroval účinky kurare na blokádu nervosvalového přenosu. Téměř o sto let později (1936) získali Nobelovu cenu za objasnění role acetylcholinu v nervosvalovém přenosu dva farmakologové, Angličan Henry Dale a Rakušan Otto Loewi.

O změnu ve vnímání kurare se zasloužil Richard C. Gill. Když byla tomuto americkému prodavači kaučuku v roce 1938 po pádu z koně diagnostikována roztroušená skleróza, vydal se na radu svého neurologa hledat lék na bolestivé spasmy k jihoamerickým indiánům. Respektem ke kultuře domorodců si získal jejich důvěru a přístup ke znalosti přípravy kurare z rostlinných zdrojů. Po návratu do Spojených států přilákalo jím dovezených 10 ­kilogramů kurare mimo jiné i ­pozornost vědců farmaceutické firmy E. R. Squibb & Sons. Následně firma vyvinula a pod obchodním názvem Intocostrin^® prodávala sterilní lékovou formu aplikovatelnou intravenózně, balenou v ampulkách 5 a 10 ml s obsahem 20 mg extraktu kurare na 1 ml.

Do terapeutického použití se Intocostrin^® rozšířil díky kanadskému anesteziologovi Haroldu Griffithovi, který jej od roku 1942 začal používat při apendektomiích a břišních operacích jako adjuvans k aneste­zii. Přestože Richard Gill zemřel až v roce 1958, použití kurare na sobě se nedočkal. O patnáct let dříve, v roce 1943 mu ale Harold Griffith napsal: „Rád bych Vám vyjádřil poděkování našich anesteziologů a pacientů za velmi užitečnou práci, kterou jste věnoval tomu, aby nám byl tento lék dostupný.“

Souběžně probíhal také výzkum vzorků kurare v anglické farmaceutické společnosti Burroughs Wellcome, kde bylo izolováno několik alkaloidů s potenciálním myorelaxačním účinkem. Nicméně jako nejselektivnější myorelaxans se jevil d-tubokurarin, který byl obchodován pod názvem Tubarine® v ampulkách 1,5 a 5 ml s obsahem 10 mg čistého d-tubokurarin chloridu v 1 ml.

Vzhledem k omezeným a nákladným zdrojům pro výrobu a izolaci d-tubokurarinu vznikla potřeba hledat výhodnější sloučeninu s myorelaxačními vlastnostmi.

Za výzkum v oblasti myorelaxancií obdržel Nobelovu cenu italský farmakolog Daniel Bovet, který ve čtyřicátých letech 20. století připravil řadu jednoduchých syntetických bis-amoniových derivátů d-tubokurarinu, z nichž gallamin, dekamethonium a suxamethonium našly po určitou dobu uplatnění v praxi. Dekamethonium a su­xametonium jsou podle farmakologického účinku řazeny mezi nekompetitivní (depolarizující) myorelaxancia. Suxamethonium v molekule obsahuje dvě spojené molekuly acetylcholinu, má ultra rychlý nástup i trvání účinku. Pro nemožnost přerušení účinků a špatnou snášenlivost je jejich použití postupně nahrazováno novou skupinou tzv. kompetitivních (nedepolarizujích) myorelaxancií.

V šedesátých letech minulého století došlo k postupným syntézám bazicky substituovaných sterolových sloučenin –⁠ pankuronium, vekuronium, pipekuronium, rokuronium. Jejich účinek antagonizují anticholinesterazika neostigmin, pyridostigmin.

Dalším pokrokem bylo ve 21. století zavedení antagonisty pro myorelaxancia rokuronium a vekuronium. Objev schopnosti cyklodextrinu sugammadexu tvořit pevné komplexy s aminosteroidními myorelaxancii představuje nový princip v kontrole účinků těchto léčiv a vede k jejich bezpečnějšímu použití.

Kvíz:

Zjistíte jména dvou českých ­cestovatelů, kteří probádali Jižní ­Ameriku a setkali se s šípovým jedem kurare ­domorodých kmenů?

Nápověda: Přivezené vzorky tubokurare jednoho z nich můžeme najít v Náprstkově muzeu. Druhý byl znám jako „Lovec kaktusů.“

Správné odpovědi, náměty, připomínky posílejte na: jmartinaskova@seznam.cz.

Mgr. Jana Martinásková