Nově registrované látky

Erenumab

Migréna je chronické záchvatovité onemocnění řazené mezi primární bolesti hlavy, které zatím nemají žádný známý či zjistitelný organický podklad. Diagnóza migrény vychází z Mezinárodní klasifikace bolestí hlavy (3. vydání, 2018) a dělí se na migrénu bez aury (80 % případů) a na migrénu s aurou (20 %). Potvrzení diagnózy migrény bez aury vyžaduje alespoň 5 proběhlých atak bolesti hlavy trvajících bez léčby 4–72 hodin typicky provázených unilaterální, pulzující, intenzivní a s námahou se zvyšující bolestí, kterou provází další projevy onemocnění, jako jsou nauzea, zvracení nebo přecitlivělost na světlo či zvuky. Pro potvrzení diagnózy migrény s aurou „stačí“ 2 ataky, protože diagnóza migrény je „zpřesněna“ přítomností aury (dysfunkce zraku, čití, řeči), která atace předchází. Spíše arbitrárním dělením migrény je dělení na migrénu epizodickou (EM) a chronickou (CM). Hlavními sledovanými parametry jsou počet migrenózních dní v měsíci (MMD, 1 ataka může zahrnovat více MMD) a počet dní s bolestí hlavy v měsíci (MHD). CM je definována 15 a více dnů MHD z toho by mělo být více než 8 dní MMD. EM je definována jako MHD pod 15 dní.

Podstatou bolesti hlavy u migrény je depolarizace trigeminových nervových vláken, které obklopují mozkové cévy a tvoří pleteně ve stěnách těchto cév. Z perivaskulárních nervových zakončení se uvolňují vazoaktivní neurotransmitery, jako je calcitonin gene-related peptid (CGRP), substance P a neurokinin A, které uvolňují zánětlivé mediátory, jako jsou serotonin, histamin, prostaglandiny a leukotrieny. Návazná vazodilatace meningeálních cév a sterilní perivaskulární zánět jsou odpovědné za bolest. Depolarizaci trigeminovaskulárního systému a uvolnění neurotransmiterů (aktivaci TRP kanálů) u migrény s aurou způsobuje nejspíše elektrická porucha v mozkové kůře u migreniků zvaná korová šířící se deprese elektrické aktivity (cortical spreading depression – CSD). Aktivaci TRP kanálů u migrény bez aury pravděpodobně způsobují vnější spouštěcí faktory (ethanol, splodiny kouření, hormony…).

Terapie migrény se rozděluje na léčbu akutní a profylaktickou. Cílem akutní léčby je co nejrychlejší potlačení bolesti hlavy a dalších doprovodných příznaků. Farmakoterapie zahrnuje nespecifická analgetika nebo nesteroidní antiflogistika, částečně specifické námelové alkaloidy (již obsolentní) a pro migrénu specifické triptany (selektivní agonisté 5HT1B/1D receptorů zodpovědných za vazokonstrikci: sumatriptan, eletriptan, zolmitriptan, rizatriptan). Profylaktická léčba bývá indikována, pokud dochází ke 3 a více atakám (jiné zdroje uvádí MMD >= 4), k dlouhodobým atakám (>48 hod.) nebo pokud selhává akutní léčba. Cílem profylaktické léčby je snížit frekvenci a nejlépe také intenzitu a trvání záchvatů. Profylaktikum se považuje za dobře účinné, sníží-li se frekvence záchvatů o 50 % a více. První volbou bývají beta-blokátory (metoprolol, bisoprolol) a antiepileptika (topiramát, valproát). Léky druhé volby zahrnují antidepresiva tricyklická (amitriptylin) a SNRI (venlafaxin). Léky třetí volby mohou být blokátory kalciového kanálu, jiné beta-blokátory či další antiepileptika. Významným pokrokem profylaktické léčby jsou monoklonální protilátky proti CGRP (fremanezumab, galca­nezumab a eptinezumab) nebo proti CGRP receptoru (erenumab).

Farmakologické aspekty

Erenumab je humánní monoklonální protilátka, která se váže na CGRP receptor, který se nachází v místech relevantních pro patofyziologii migrény jako je ganglion trigeminale. Erenumab silně a specificky soutěží o vazebné místo s CGRP a inhibuje jeho vliv na CGRP receptor a současně nevykazuje významnou aktivitu vůči jiným receptorům kalcitoninové rodiny. Na rozdíl od jiných neuropeptidů byl během migrény pozorován významný nárůst hladin CGRP s úlevou od bolestí hlavy po návratu k normálu.

Odhadovaná absolutní biologická dostupnost činila po jedné s. c. dávce 82 %, distribuční objem je odhadován na 3,86 l. Během doby podávání je erenumab převážně eliminován nespecifickou proteolytickou cestou s efektivním poločasem 28 dní.

Klinické aspekty

Klinické studie s erenumabem zahrnuly pacienty s EM i CM, sledovanými parametry je typicky snížení MMD dní nebo procento pacientů dosahujících snížení MMD o >50 %. Požadované úhradě nejlépe odpovídá design 12týdenní studie fáze IIIb Liberty, do které bylo zařazeno 246 pacientů s EM (MMD 4–14, MHD <15) do 2 skupin (1:1, 140 mg s.c. každé 4 týdny vs. placebo). Jednalo se o těžce léčitelné pacienty, u kterých již selhaly 2–4 jiné profylaktické léčebné možnosti. V týdnu 9–12 od randomizace dosáhlo 50% snížení MMD (vs. průměr 4 týdny před randomizací) 30 % pacientů ve skupině léčené erenumabem a 14 % pacientů ve skupině placebové (OR= 2,7 [95%CI: 1,4–5,2]; p=0,002). V 10letém modelování zahrnujícím studii Liberty a subpopulace dalších studií (např. Strive) činí tento rozdíl v účinnosti 0,36 QALY.

Hlášené nežádoucí účinky u 140 mg byly reakce v místě vpichu (4,5 %), zácpa (3,2 %), svalové křeče (2,0 %) a pruritus (1,8 %). Většina reakcí byla mírná až středně závažná. Méně než 2 % pacientů v těchto studiích přerušilo účast kvůli nežádoucím účinkům. Potenciálně vazokonstrikční účinek se klinicky neprojevil do zvýšení krevního tlaku.

Léčivý přípravek obsahující erenumab se jmenuje Aimovig a do ČR jej dodává společnost Novartis. Pokud bude v souladu s žádostí erenumab hrazený pouze u těžce léčitelných pacientů po selhání (nedostatečné účinnosti) nebo intoleranci minimálně 2 zástupců rozdílných skupin konvenční profylaktické ­medikace (treatment failure TF2+, MMD4+), jeho dávka by měla být 140 mg/4 týdny. V ČR by mělo být zhruba 15 000 pacientů odpovídajících těmto kritériím, nicméně penetrace přípravkem se očekává do 30 % v pátém roce. Roční náklady na úhradu přípravku pro 1 pacienta budou maximálně 350 000 Kč a budou z části kompenzovány zvýšenou pracovní produktivitou. Řízení o stanovení ceny/úhrady nicméně stále probíhá a očekává se dohoda s plátci na limitaci nákladů a dopadu na rozpočet.

PharmDr. Zdeněk KUČERA, Sekce klinické farmacie ČLS JEP

Konflikt zájmů: Autor je zaměstnancem společnosti Amgen, nicméně obsah článků je osobní aktivitou autora vycházejícího z dostupných evidencí: SmPC, správního řízení MC+VaPÚ a reviews zaštítěná odbornou společností a nereprezentuje názor této ani jiné farmaceutické společnosti.