Magistraliter okénko: Příprava diazoxidové perorální suspenze v léčbě vrozeného hyperinzulinizmu u noncompliance pediatrického pacienta

Na žádost lékaře pediatrické kliniky byla formulovaná perorální suspenze s diazoxidem pro léčbu vrozeného hyperinzulinizmu u dítěte z důvodu náhle vzniklé noncompliance spojené s hypoglykemickým stavem při užívání tobolek.

Diazoxid je benzotiadiazinový derivát, který se používá na léčbu hypoglykémie u vybraných stavů. Působí přímo na draselný kanál ß-buňky pankreatu –⁠ prodlužuje dobu jeho otevření. U dětí a kojenců je schválený FDA na léčbu hypoglykémie způsobené několika stavy jako např. hypoglykémie způsobená nesidioblas­tózou (pankreas má příliš mnoho buněk, které produkují inzulín), tedy vrozený hyperinzulinizmus.

U novorozenců a kojenců se používá v dávce 8–15 mg/kg rozdělených do 2–3 rovnoměrných dávek každých 8–12 hodin, u dětí a dospělých v dávce 3–8 mg/kg rozdělených do 2–3 rovnoměrných dávek každých 8–12 hodin.

Vrozený hyperinzulinizmus

Vrozený hyperinzulinizmus je porucha regulace glykémie, ­důsledkem čehož vzniká narušení vývoje mozku, mentální ­retardace, neurologická poškození, sekundárně epilepsie a v nejzávažnějších případech až ohrožení života. Příčinou jsou geneticky podmíněné poruchy řízení sekrece inzulínu (in ­utero i postnatálně nadměrná sekrece), vzniká fetální ­makrozómie a následně novorozenecká a kojenecká hypoglykémie. ­Včasná etiologická diagnostika a efektivní terapie zásadním způsobem zlepšuje prognózu postižených dětí nejen z hlediska přežití, ale i z hlediska neurokognitivních funkcí.

Léčba je iniciovaná pod přísným dohledem lékaře. Paralelně se zvládáním hypoglykémie infúzí glukózy se zahajuje medikamentózní léčba a současně se provádí molekulárně-genetické vyšetření, jehož cílem je objasnit podstatu poruchy, odhadnout prognózu a zvolit vhodnou medikamentózní léčbu.

Kazuistika

Pacient, 2,5letý chlapec, hospitalizovaný v důsledku hypoglykemických stavů. Byl léčen lékem Proglycem 25 mg cps, který obsahuje diazoxid. Podávaná dávka byla 2 tobolky ráno a 2 to­bolky večer po 12 hodinách. Pacient se naučil plivat a dávku nepřijímal. Vysypání léčiva z tobolek do výživy, nápojů, jogurtů netoleroval, zle reagoval na hořkou chuť. Byl schopný tolerovat prášek jenom v mléku, avšak v mléku prášek rozeznal vizuálně. Pacient nebyl ochotný spolupracovat, léčivo nespolknul.

V lékárně se podařilo úspěšně pro pacienta na ­mimořádný dovoz objednat HVLP Proglycem suspenzi ze ­zahraničí, avšak ­dodání trvalo přibližně 3 týdny. Proto jsme byli ­pediatrickým oddělením požádáni o pokrytí dávky do doby dodání HVLP ­suspenze, aby pacient netrpěl hypoglykémiemi až hypoglykemic­kými krizemi.

Požadavek zněl, abychom navrhli takovou lékovou formu, která umožní rychlé a snadné podání, ideálně zvládnutelné i rodičem, a adjustované do jednodávkového obalu.

Oddělení nás požádalo o přípravu 50 mg diazoxidu v jedné stříkačce s použitím co nejmenšího objemu. Preferovaná byla perorální forma vzhledem k biologické dostupnosti. Kompromisem byla příprava suspenze o koncentraci 7,14 mg/ml, přičemž jedna 7ml stříkačka obsahovala dávku odpovídající jednotlivé dávce.

Hladina glykémie při přijetí k hospitalizaci

Metodika a příprava suspenze

Vytvořili jsme formulaci perorální suspenze s diazoxidem inspirovanou kanadskou studií Oral diazoxid suspension 10 mg/ml in OralMix vehiculum, v níž byla deklarovaná chemická stabilita připravované suspenze z tobolek s diazoxidem při skladování při teplotě 5–25 °C za 60 % RH po dobu 90 dní. Metoda naší formulace byla založená na viskózním perorálním vehikulu Syrspend SF pH4 liquid a pomerančové silici, která měla maskovat hořkou chuť. Syrspend SF pH4 liquid doposud nemá ověřenou stabilitu s léčivem diazoxid v dostupné literatuře, ale má podobné složení a stejné pH jako OralMix vehikulum. Suspenzi jsme připravili do 10ml stříkaček, které jsme zabezpečili uzávěrem combistopper a zabalili do tmavého uzavíratelného obalu. Jedna stříkačka představovala jednotlivou dávku, což zjednodušilo podání léčiva dítěti a zvýšilo jeho compliance.

Rp.
Proglycem 25 mg                    28 cps
Aurantii dulcis eth.                  gtt VI (sex)
Syrspend SF PH4 liquid            ad 98 ml
M.f. susp.
Adjustace do stříkačky
D.S. 2× denně 1 stříkačka (7 ml)

Příprava probíhala vysypáním tobolek Proglycem 25 mg do ­viskózního perorálního vehikula SyrSpend SF PH4 liquid.

1. Vysypané tobolky s diazoxidem se ve vhodné třence stěrkou rozetřou s malým množstvím perorálního vehikula SyrSpend SF PH4 liquid.
2. Za stálého míchání se postupně přidává vehikulum až do požadovaného množství.
3. Ke zmírnění hořké chuti se nakonec přidá pomerančová silice.

Vzhled: homogenní suspenze bílého/mléčného zbarvení bez výrazné sedimentace.

Podmínky uchovávaní: 2–8 °C, v temnu, 7 dní

Při podávání suspenze pacientovi byla současně monitorovaná hladina glykémie až do převodu pacienta na neregistrovaný přípravek Proglycem suspenze pro následující udržovací léčbu. Podané dávky magistraliter přípravku byly pacientem objemově i chuťově velmi dobře tolerované, hodnota glykémie se po prvních podaných dávkách upravila na cílové rozmezí.

Hladina glykémie první dny po podání iplp suspenze

Na příkladu této kazuistiky je zřejmý benefit individuální přípravy při výpadku léčivého přípravku na trhu nebo u noncompliance pacientů zejména v pediatrii. Vytvoření stabilní, dobře snášené perorální tekuté lékové formy je klíčové pro efektivní léčbu onemocnění pediatrických pacientů, kteří nejsou schopni přijímat a spolknout pevnou tobolku nebo odmítají její vysypání.

Mgr. Kamila Šugereková, FN Motol