Světové dny zdraví červen

V červnu si připomínáme a v naší rubrice jsme přiblížili následující významné dny ve zdravotnictví, resp. mezinárodní nebo světové dny věnované problematice zdraví: Světový den dárců krve, Mezinárodní den proti zneužívání drog a nezákonnému obchodování s nimi, Světový den uprchlíků, Mezinárodní den nevinných dětských obětí agrese, Den srpko­vité anémie, chudokrevnosti, Světový den životního prostředí, Světový den poruch příjmu potravy, Světový den vitiliga, Světový den boje proti nádorům mozku, Světový týden konti­nence, Světový den boje proti padělání (léčiv), Globální/Světový den wellness, ­Světový den sklerodermie
a Světový den bezpečnosti potravin.

Mezinárodní den fenylketonurie
(International PKU Day)

Mezinárodní den fenylketonurie (PKU) byl založen
v roce 2013 Evropskou společností pro fenylketonurii a příbuzná onemocnění léčená jako fenylketonurie (European Society for Phenylketonuria and Allied Disorders Treated as Phenylketonuria, E.S.PKU), zastřešující organizací zastupující více než tři desítky národních a regionálních pacientských organizací v Evropě.

Datum 28. června bylo zvoleno jako Mezinárodní den PKU proto, že se jedná o datum narození dvou významných osobností, které podstatnou měrou přispěly k léčbě pacientů s PKU –⁠ Horsta Bickela a Roberta Guthrieho. PKU je vzácná, dědičná porucha metabolismu aminokyseliny fenylalaninu.

Historii onemocnění PKU bychom mohli charakterizovat také jako vytrvalost dvou matek. První příběh začal v roce 1934, kdy Ivar Asbjørn Følling (1888–1973), norský lékař a biochemik, jako první popsal onemocnění známé jako Føllingova choroba nebo fenylketonurie. Za autory označení onemocnění termínem fenylketonurie jsou považováni Lionel Sharples Penrose a Juda Hirsch Quastel. Følling vyšetřil v univerzitní nemocnici v Oslo dva mentálně retardované sourozence Liv a jejího bratra Daga. Tou první ženou byla jejich matka Borgny Egelandová. Kdyby nebyla tak vytrvalá ve svém hledání někoho, kdo by jí vysvětlil, proč se u obou jejích dětí, které se narodily zdravé, později projevilo mentální postižení, jméno Føllinga by možná nikdy nebylo spojováno s PKU a historie PKU by se začala vyvíjet jinak.

Horst Bickel (1918–2000) byl německý lékař, který v roce 1949 spolu se švýcarským pediatrem Guidem Fanconim (1892–1979) charakterizoval glykogenózu typu XI. Jedná se o dědičnou metabolickou poruchu s deficitem aktivity enzymu nebo transportního proteinu, které mají za následek buď abnormální strukturu glykogenu, nebo jeho abnormální obsah v tkáních. Projevuje se akumulací glykogenu v játrech a ledvinách. Závažným příznakem je porucha růstu a vitamin D-rezistentní rachitida. Bickel se také podílel na vývoji léčby PKU.

V roce 1951 byli tři lékaři, Horst Bickel, Evelyn Hickmansová (1882–1972) a John Gerrard (1916–2013), pracující v Dětské nemocnici v Birminghamu (Birmingham Children’s Hospital, BCH) přesvědčeni tou druhou vytrvalou matkou Mary Jonesovou, aby pomohli její 17měsíční dceři Sheile (narozena 2. 10. 1949), která trpěla PKU. Vytvořili dietu s nízkým obsahem fenylalaninu. ­Experimentální léčba touto dietou byla u Sheily zahájena 27. listopadu 1951. Poté došlo ke zlepšení jejího zdravotního stavu.

Svá zjištění autoři publikovali v roce 1954. Navzdory přínosu léčby vedlo rozhodnutí dr. Bickela přerušit po přibližně třech letech účinnou léčbu Sheily k takovému zhoršení jejího stavu, že musela být v roce 1959 přemístěna ze svého domova do psychiatrické léčebny v Birminghamu (Chelmsley Hospital), kde žila až do své smrti v roce 1999. Pro úplnost dodejme, že Mary Jonesová žila od roku 1956 v jednopokojovém bytě se čtyřmi dětmi, v extrémní chudobě, bez podpory rodiny a při omezených sociálních službách –⁠ to vše vedlo ke zhoršení Maryina zdravotního stavu. Za těchto okolností se dva roky starala o svou rodinu, než nakonec podlehla úplnému psychickému zhroucení. Mary byla dvakrát přijata jako krátkodobá dobrovolná pacientka do místní psychiatrické léčebny. Při druhém přijetí byla těhotná a porodila čtvrtého syna. Sheila byla přijata do nemocnice pro mentálně postižené, a její bratři prožívali nešťastné chvíle ve dvou různých místních dětských domovech.

Proč došlo k přerušení léčby a k čemu došlo v roce 1954 a pozdějších letech? Kaseinový hydrolyzát bez fenylalaninu, původně připravený v laboratoři BCH pro Sheilu (1951) a považovaný za „prototyp“ diety, se stal po dalších úpravách komerčně dostupným v práškové formě jako Cymogran od společnosti Allen & Hanburys Ltd. Důvody pro ukončení podávání nízkofenylalaninové diety Sheile jsou nejasné. V této souvislosti se zmiňuje několik skutečností: příprava diety byla velmi náročná. Postupně byla zdokonalena Dr. Louissem Woolfem (1919–1921) v období let 1953–1954 a uvedena na trh ve Velké Británii v roce 1955 –⁠ Cymogran, viz výše. Na cestě od zmíněného „prototypu“ podané diety (1951) k výrobě speciální stravy pro léčbu PKU byl zvlášť důležitý příspěvek britského biochemika Louise Woolfa. Jako první použil aktivní uhlí k filtraci fenylalaninu z kaseinového hydrolyzátu. Aktivní uhlí zachytilo aromatické aminokyseliny včetně fenylalaninu, zatímco ostatní důležité živiny zůstaly v roztoku.

Užívání diety však bylo komplikované, vzhledem k výchozí surovině (kyselý hydrolyzát kaseinu). Dieta měla nepříjemnou chuť (štípavá, odporná) i zápach. Vzhledem k technologickému zpracování k ní však bylo potřebné přidávat vitamíny, minerály a malé, kontrolované množství přírodních bílkovin pro zajištění stopového množství fenylalaninu nezbytného pro základní růst. To vše představovalo velkou zátěž pro Sheilu i její rodinu.

Později byly obdobné přípravky komerčně dostupné jako speciální kojenecká výživa pro pacienty s PKU vyvinuty v USA –⁠ Minafen (Trufood), Lofenalac (Mead Johnson) v roce 1958. Bílkovinou použitou k výrobě hydrolyzátu byl kasein (Cymogran a Minafen), laktalbumin (Lofenalac) nebo bovinní sérový albumin (Albumaid).

Jako další důvody jsou zmiňovány nedostatečné znalosti o trvalých následcích neléčené PKU, experimentální charakter léčby (dieta byla zcela nová, chyběly informace o bezpečnosti a účinnosti při jejím dlouhodobém podávání), neetické chování –⁠ to vše v kontextu doby, 50. let minulého století. Svou roli sehrál další profesní a soukromý život jednotlivých protagonistů. Dr. Hickmansová odešla v roce 1953 z BCH do důchodu,
Dr. Bickel se po dokončení doktorátu v roce 1954 vrátil do ­Německa, aby pokračoval ve své kariéře v pediatrii v Mar­burgu, a Dr. Gerrard odešel v roce 1955 do Saskatchewanu v Kanadě, kde se stal vedoucím pediatrie.

Druhým mužem narozeným 28. června byl Robert Guthrie (1916–1995), americký mikrobiolog, který vyvinul jednoduchou metodu screeningu novorozenců na PKU –⁠ bakteriální inhibiční test, který sloužil k vyšetření novorozenců na PKU při narození, před vznikem nevratného neurologického poškození. Společně se svou laborantkou Adou Susi (1918–2002), která se narodila a vystudovala v Estonsku, vyvinuli v roce 1960 jednoduchý a levný test na fenylalanin v plné krvi vysušené na filtračním papíře. Vynález testu, který spolehlivě detekoval PKU, jak se uvádí, se časově shodoval jak s udělením povolení k uvedení přípravku Lofenalac, na trh, první komerčně dostupnou kojeneckou výživu s nízkým obsahem fenylalaninu (potraviny pro zvláštní lékařské účely), tak s novým celostátním zaměřením pozornosti věnované mentální retardaci v USA. John F. Kennedy, který měl sestru s kognitivním postižením, byl odhodlán učinit prevenci mentální retardace federální prioritou a rodiče postižených dětí se začali organizovat, aby podpořili výzkum jejích příčin a léčby.

Guthrie byl také průkopníkem v odběru celé krve na speciálně navržený filtrační papír, běžně známý jako „Guthrieho karty“, jako médium pro vzorky, které lze snadno odebírat, přepravovat a testovat. Guthrie měl syna s kognitivním postižením a v průběhu práce na novém testu se dozvěděl, že příčinou těžkého mentálního postižení a autismu jeho neteře je PKU.

Známý je jeho spor se společností Ames Company, divizí Miles Laboratories, která vyráběla starší testy na PKU a kterou oslovil a získal pro komerční výrobu 400 000 testovacích sad. Ta souhlasila s podmínkou, že Guthrie získá patent na tyto soupravy. Proto Guthrie podal patentovou přihlášku v roce 1962 a podepsal exkluzivní licenční smlouvu se společností Miles, na jejímž základě nebude dostávat žádné licenční poplatky a 5 % z výnosů bude rozděleno mezi asociace, které pomáhají postiženým dětem a univerzitou. Obdobné gesto je známé z historie objevu poliovakcíny, kdy se oba lékaři Jonas Salk a také Albert Sabin rozhodli své objevy nepatentovat a vzdali se finančních výhod komerčního využití farmaceutickým průmyslem, aby nízká cena poliovakcíny zaručila její rozsáhlejší uplatnění.

Společnost Miles nebyla schopna vyrábět soupravy dostatečně rychle, a tak Guthrie vyrobil vlastní soupravy pro 500 testů
za cenu 6 dolarů za kus. V roce 1963 ale zjistil, že společnost Ames plánuje účtovat za stejnou soupravu 262 dolarů.
Byl zděšen a když se jeho apel na společnost ukázal jako marný, upozornil na to představitele amerického Úřadu pro záležitosti dětí (U.S. Children’s Bureau, USCB). Ti doporučili, aby společnosti Miles nebyla udělena výhradní obchodní práva, a to s ohledem na vysoké veřejné výdaje na test, potenciální dopad na státy, které plánovaly vyrábět vlastní materiály, a vysokou cenu, kterou společnost Miles plánovala účtovat. Celou záležitostí se také zabýval Senát Spojených států dne 17. května 1965. Zdá se, že známá kauza Martina Shkreliho nebyla bez předchůdců a následovníků. V tabulce uvádíme několik příkladů –⁠ viz tabulka.

Guthrie měl velké potíže s prosazením novorozeneckého ­screeningu PKU v celých Spojených státech. Setkal se s prudkým odporem lékařů a lékařských společností, které rutinní screening považovali za „socializovanou medicínu“ a zásah do soukromé lékařské praxe.

Guthrie řekl: „Vždy jsem považoval vzorek krve na filtračním papíře za svůj nejdůležitější přínos“. Je to skutečně jeho odkaz.

Situace v ČR/Československu

V roce 1959 se uskutečnilo první cílené vyhledávání nemocných v psychiatrických léčebnách a ústavech. V 60. letech se prováděl tzv. „plenkový test“ (reakce chloridu železitého s močí přímo na pleně), který však nebyl spolehlivý, dokud dítě nedosáhlo věku 6 až 8 týdnů a často tak odhalil nemoc příliš pozdě. Od roku 1969 probíhal screening pouze v určitých oblastech nebo pomocí méně přesných metod (např. testování moči). V dalším období (1970–1972) probíhala pilotní studie, a v roce 1975 byl zahájen celoplošný novorozenecký screening PKU, který se opíral o Guthrieho test. Od roku 2009 se používá tandemová hmotnostní spektrometrie (MS/MS). Test je součástí Novorozeneckého laboratorního screeningu (NLS), který zahrnuje celkem 20 vzácných onemocnění. Provádí se mezi 48. a 72. hodinou života novorozence odběrem kapky krve z patičky na speciální screeningovou kartičku. Incidence: ČR se narodí průměrně 1 dítě s PKU na 7 000 až 10 000 živě narozených (cca 10–15 dětí ročně). Díky screeningu se léčba (přísná nízkobílkovinná dieta) zahajuje obvykle do 10. dne života. Díky tomu se dnes v ČR prakticky nesetkáváme s mentálním postižením způsobeným fenylketonurií –⁠ tyto děti se vyvíjejí zcela normálně, studují a vedou plnohodnotný život.

Literatura u autora.

Doc. RNDr. Jozef Kolář, CSc.