Poruchy autistického spektra (ASD) jsou skupinou vývojových poruch charakterizovanou mimo jiné přetrvávajícími potížemi se sociálními interakcemi nebo repetitivními vzorci chování. Příznaky se zpravidla objevují již v raném dětství.
Prevalence ASD dosahuje přibližně 1 %, poruchy intelektu jsou vyjádřeny asi u 45 % lidí s ASD. U některých autistů je příčinou poruchy vývoje chromosomová vada (syndrom fragilního X, Downův syndrom), většinou se však etiologii objasnit nepodaří. V současné době také neexistuje specifická léčba.
Významným hráčem v patogenezi poruch autistického spektra je pravděpodobně zánět. Dle četných studií byly u osob s ASD prokázány abnormality imunitního systému (například zvýšené množství prozánětlivých cytokinů, snížené množství lymfocytů nebo abnormální hladiny sérových imunoglobulinů).
Bylo popsáno poškození neuronů způsobené autoimunitním zánětem nervového systému. V jiné studii byla pozorována korelace mezi množstvím antineuronových protilátek a závažností autismu. Také se ukázalo, že signální molekuly imunitního systému ovlivňují funkce a vývoj synapsí v mozku, což může mít vliv i na rozvoj ASD.
Klíčovou roli endokanabinoidního systému (EKS) v patofyziologii poruch autistického spektra zdůrazňuje hned několik prestižních studií. EKS je důležitým regulátorem metabolických a buněčných procesů participujících na patofyziologii ASD, ať už se jedná o příjem potravy, energetický metabolismus nebo imunitní systém. A u pacientů s ASD byly právě změny v endokanabinoidním systému opakovaně prokázány. Kromě ASD má potom EKS svou roli například také u úzkosti, deprese, bipolární poruchy či schizofrenie.
EKS je komplexní buněčný signalizační systém poprvé popsaný v roce 1992. Skládá se ze samotných endokanabinoidů, jejich receptorů a enzymů zajišťujících produkci a degradaci. Rozlišují se 2 hlavní typy kanabinoidních receptorů: CB1 a CB2. Oba jsou spřažené s proteinem G. Spolu s receptory byly popsány i jejich přirozené ligandy, tedy endokanabinoidy.
Prvním objeveným endokanabinoidem byl anandamid neboli N-arachidonoyl-ethanolamin (AEA). AEA je endogenní kanabinoidní ligand (endokanabinoidní neurotransmiter) vážící se na kanabinoidní receptory. Nalézá se v některých zvířecích a lidských orgánech, především v mozku. Izolovali jej a jeho strukturu určili český analytický chemik Lumír Ondřej Hanuš a americký molekulární farmakolog William Anthony Devane v laboratoři Raphaela Mechoulama na Hebrejské univerzitě v Jeruzalémě v roce 1992.
Receptory CB1 jsou exprimovány v mozečku, hippokampu a bazálních gangliích – oblastech, jejichž dysfunkce je spojena s autismem. Byly také nalezeny v gastrointestinálním traktu, kardiovaskulárním systému, svalech a adipocytech. Role receptoru CB1 v patofyziologii autismu byla prokázána na myším modelu (autismus vyvolaný prenatální expozicí kyselině valproové). U myší s projevy autismu byla pozměněná fosforylace receptoru CB1 spojená se změněným metabolismem AEA. Po podávání inhibitorů hydrolýzy AEA krysám s autismem došlo k úpravě sociálního a behaviorálního deficitu.
Receptor CB2 je ve vysoké míře exprimován například v B lymfocytech. Obecně je lokalizován zejména v tkáních a buňkách imunitního systému, kde má roli modulátoru, je zodpovědný za migraci zánětlivých buněk do místa zánětu. In vitro byla u autismu prokázána dysregulace receptorů CB2 v mononukleárech, což naznačuje zapojení EKS do patofyziologie poruch imunitního systému u ASD. Modulace endokanabinoidního systému se ukázala být účinnou léčebnou metodou u in vivo i u in vitro modelů.
V současné době neexistuje specifická terapie ASD. Farmakologické modulace endokanabinoidního systému by však mohly představovat nový zajímavý cíl terapie autismu. Slibně se jeví zejména možnost modulace receptoru CB2.
(dos)
Zdroje:
1. Brigida A. L., Schultz S., Cascone M. et al. Endocannabinod signal dysregulation in autism spectrum disorders: a correlation link between inflammatory state and neuro-immune alterations. Int J Mol Sci 2017; 18 (7), doi: 10.3390/ijms18071425.
2. Servadio M., Melancia F., Manduca A. et al. Targeting anandamide metabolism rescues core and associated autistic-like symptoms in rats prenatally exposed to valproic acid. Transl Psychiatry 2016; 6 (9): e902, doi: 10.1038/tp.2016.182.
