V průběhu evoluce si živé organismy vytvořily mechanismy, které jim pomohly adaptovat se na pravidelné střídání dne a noci. Mohly díky tomu optimalizovat načasování biologických procesů, efektivně reagovat na měnící se podmínky vnějšího prostředí a zvýšit tak svou šanci na přežití. U člověka představují systém reagující na změny světla a tmy suprachiasmatická jádra (centrální hodiny). Jedná se o párové shluky neuronů umístěných v hypothalamu, jejichž aktivita je modulována slunečním zářením. Představují pomyslný vrchol řízení cirkadiánního systému, který prostřednictvím elektrických, hormonálních a metabolických signálů synchronizuje tzv. periferní hodiny umístěné v různých typech buněk, tkání i orgánů.
Cirkadiánní hodiny generují denní cykly genové exprese, které regulují fyziologické procesy. V posledních letech bylo prokázáno, že mají vliv také na absorpci, distribuci, metabolismus a vylučování léčiv. Tyto farmakokinetické děje velmi úzce souvisí s výsledným farmakodynamickým působením. A právě vlivem biologických rytmů na účinky léčiv a optimalizaci farmakoterapie se zabývá chronofarmakologie.
Absorpce perorálně podávaných léčiv závisí na mnoha faktorech, jakými jsou pH žaludku, perfuze gastrointestinálního traktu nebo exprese a funkce specifických transportních systémů na povrchu epitelových buněk. Mnoho z těchto procesů vykazuje cirkadiánní oscilaci. Ráno a brzy odpoledne se zvyšuje srdeční výdej, viscerální průtok krve, žaludeční kyselost i gastrointestinální motilita. Lipofilní (neionizovaná) léčiva dosahují rychleji vyšších maximální koncentrací v plazmě při podání ráno. V případě diklofenaku, indometacinu a ketoprofenu bylo prokázáno zvýšení maximální koncentrace cca o 32 %, 52 % a 50 %.
Rytmicitě podléhají také hladiny albuminu, která jsou nejvyšší odpoledne a nejnižší v noci. Změny koncentrací mohou mít dopad na hladinu volné farmakologicky aktivní frakce léčiv. Klinický význam cirkadiánní fluktuace proteinů schopných vázat léčiva však doposud nebyl podrobně popsán.
Játra představují hlavní místo metabolismu xenobiotik. Bylo prokázáno, že mají své vlastní buněčné hodiny, jež jsou synchronizovány centrálními hodinami v mozku. Kromě faktu, že průtok krve je ovlivněn cirkadiánním rytmem, existují na zvířecích modelech důkazy o cirkadiánní variabilitě enzymatických systémů, které se podílejí na obou fázích metabolismu. Zatím však existuje poměrně málo důkazů, jež by daly odpověď na otázku, zda a do jaké míry jsou jaterní hodiny funkčně důležité při modulaci metabolismu xenobiotik.
Cirkadiánní rytmy podmiňují také děje probíhající v ledvinách, především renální krevní průtok (RBF − renal blood flow), rychlost glomerulární filtrace (GFR − glomerular filtration rate), pH moči nebo tubulární resorpci.
Rychlost vylučování léčiv s nízkým stupněm vazby na plazmatické bílkoviny a vysokým podílem glomerulární filtrace může být ovlivněna právě skutečností, že GFR dosahuje nejvyšších hodnot během dne a nejnižších v noci. Nízká hodnota pH moči v časných ranní hodinách má nepřímý vliv na ionizaci léčiv. Metabolity kyselé povahy proto nejsou ionizovány, a dochází tak k jejich resorpci a snížení clearance.
Ačkoliv některé studie prokázaly, že existují významné rozdíly v účincích léků, jež byly podávány v různou denní dobu, zůstává problematika chronoterapie zatím málo prozkoumaným faktorem racionalizace terapie. Ne všechna léčiva jsou ovlivněna chronobiologií, a pokud k některým farmakokinetickým modifikacím dochází, nemusí to nutně vést ke změnám v účinku. Pochopení mechanismů, jimiž cirkadiánní rytmy ovlivňují farmakokinetiku a farmakodynamiku, však může vysvětlit individuální rozdíly v hladinách léčiv. Chronofarmakologie proto představuje významnou součást budoucnosti personalizované medicíny.
(zemt)
Zdroje:
1. Dobrek L. Chronopharmacology in therapeutic drug monitoring − dependencies between the rhythmics of pharmacokinetic processes and drug concentration in blood. Pharmaceutics 2021 Nov 12; 13 (11): 1915, doi: 10.3390/pharmaceutics13111915.
2. Nahmias Y., Androulakis I. P. Circadian effects of drug responses. Annu Rev Biomed Eng 2021; 23: 203−224, doi: 10.1146/annurev-bioeng-082120-034725.
3. Musiek E. S., Fitzgerald G. A. Molecular clocks in pharmacology. Handb Exp Pharmacol 2013; 217: 243−260, doi: 10.1007/978-3-642-25950-0_10.
4. Lévi F., Okyar A. Circadian clocks and drug delivery systems: impact and opportunities in chronotherapeutics. Expert Opin Drug Deliv 2011; 8 (12): 1535−1541, doi: 10.1517/17425247.2011.618184.
