Příznivé efekty kolonizace

Urozený Peloponésan, dnes znám svým porumunštěným jménem Gavrile, se počátkem 17. století usadil v moldavském Mileşti v župě Vaslui. Byl jedním z desetitisíců kolonizátorů
(zejména řeckých), které osmanští Turkové vysílali do okrajových částí svého impéria. Jednak aby oslabili křesťanství v centru své říše, jednak aby zvýšili vzdělanost (a tím prosperitu) na okrajích svého vlivu, ale především, aby naředili lokální sentimenty lidmi, které považovali za loajálnější.

V nové zemi to Gavrile dotáhl na rytířský titul spătar (držitel meče), jenž jej opravňoval být ozbrojen v přítomnosti moldavského knížete. To mu přineslo dostatek prestiže (a peněz), aby svého syna Nikolaa, mohl vyslat na elitní pravoslavné školy do Istanbulu.

Nikolaos se takřka okamžitě po návratu ze studií do rodné země stal významným diplomatem a politikem intrikujícím na moldavském dvoře hned pod několika knížaty. Některé pomohl dosadit jiné sesadit. Nakonec ho vlastní pletichy uvrhly v nemilost Moldavanů i Osmanů a musel přijmout azyl jejich tehdejšího úhlavního nepřítele –⁠ ruského cara Alexeje I. I proto je znám pod různými jmény. On sám nejraději používal přízvisko Spătarul (syn/dědic spătara). Rumunští obrozenci mu v 19. století přiřkli jméno Milescu (z Mileşti), jenž původně bylo spíše posměškem jeho nepřátel. V carském Rusku byl znám jako Nikolaj Gavrilovič Spafarij. Řečtí učenci ho znali jménem Nikolaos Spatharis.

Proslul ovšem zejména jako historik, učenec, spisovatel a překladatel. Jeho překlady do rumunštiny (zejména první kanonická verze Starého zákona, Septuaginta) byly milníkem na její cestě od „nářečí latiny“ po svébytnou řeč. Jeho, nejspíše z řečtiny přeložená, učebnice Arithmologion je první učebnicí matematiky v ruštině, proto se často symbolicky považuje za počátek tradice ruské matematiky a ruské vědy vůbec. V 17. století nebyl v Evropě větší odborník na Čínu, kde byl jistou dobu velvyslancem ruského cara. Jeho historické knihy jsou dodnes důležitým zdrojem poznatků o ranných Romanovcích, moldavských a valašských knížatech i Osmanské říši. Rusové mu také vděčí za významnou část kolonizace Sibiře, pročež byl také prvním Evropanem, který objevil a popsal jezero Bajkal. Pro nás je ale důležité, že se po všech svých životních peripetiích v rumunském i v ruském národě pevně usadil jako bojar (vyšší šlechtic), jenžto titul pak byli oprávněni používat i jeho potomci.

Formální bojarský titul, v době, kdy už znamenal výrazně méně, po něm zdědil i jeho prapravnuk Ilja Iljič Mečnikov. Slovansky znějící příjmení –⁠ doslovný překlad Spătarul –⁠ mu zařídil jeho dědeček, jenž pro svou šlechtickou dráhu nadobro zvolil Ruské impérium. Narodil v roce 1845 nedaleko dnes nechvalně známého východoukrajinského Kupjansku. Dá se říci, že zatímco jeho předek stál u zrodu dnes slavné tradice ruské vědy, on spolu s generačními souputníky např. I. P. Pavlovem, D. I. Mendělejevem a dalšími, byl u jejího postupu mezi nezpochybnitelnou světovou elitu. Koneckonců byl historicky druhým Rusem (po I. P. Pavlovovi) oceněným Nobelovou cenou (1908).

Mečnikov začínal jako zoolog-fyziolog a ještě před svými dvacátými narozeninami si vydobyl respekt, když na stáži v Německu objevil střídání pohlavních a nepohlavních generací některých druhů hlístic (1864) a vnitrobuněčné trávení u motolic (1865). Do Ruska (či spíše na dnešní Ukrajinu) se vracel (zejména na Novoruskou carskou, dnes Oděskou, univerzitu). Z politických důvodů ale musel východní impérium také často opouštět.

Netajil se svým moldavským (a bojarským) původem, byl synem významné (a bohaté) Židovky, projevoval sympatie rodícímu se ukrajinskému nacionalismu, byl nepokrytým a velmi veřejným ateistou. Když k tomu přidáte, že jeho starší bratr Lev, geograf, filozof a sociolog, odešel do švýcarského exilu, protože v Rusku získal (nikoli neprávem) pověst anarchistického buřiče a permanentního revolucionáře, není se co divit, že Iljovi carské úřady mírně řečeno nedůvěřovaly. Kdykoli se v impériu objevila politická krize (což tehdy bylo prakticky každý druhý rok), byl podezříván za jednoho z jejích strůjců. Proto si zřídil malou soukromou laboratoř v sicilské Messině (pod ochranou bratra, majícího dobré vztahy s italskými revolucionáři), kam se uchyloval vždy, když mu byla carská půda příliš horká. Právě v Messině učinil své dva nejvýznamnější objevy –⁠ oba při experimentování s larvami hvězdic. Nejdříve (a jako první) popsal roku 1882 fagocytózu, vzápětí na to při dalších experimentech spojil leukocyty s imunitou a objevil jejich první diferenciovanou formu –⁠ makrofágy.

Na druhou stranu se i z iniciativy carských úřadů také často vracel. V 80. letech 19. století byl jediným ruským vědcem, který mohl zopakovat Pasteurovy úspěchy s vakcínou proti vzteklině. Proto mu úřady pravidelně jeho „prohřešky“ odpouštěly a opakovaně ho zvaly zpět na oděskou univerzitu, aby tam na vývoji vakcíny pracoval. Šlo mu to ztuha (i proto, že upřednostňoval jiné projekty), a tak se v roce 1888 vydal do Paříže přípravu vakcíny konzultovat se samotným Pasteurem.

Louis Pasteur, ačkoli do té doby patřil k největším kritikům jeho práce, vědeckou hvězdu z východu obratem zaměstnal na svém (Pasteurově) institutu. Mečnikov, již poměrně unavený věčnými boji s carskými úřady a zažívající opakované krize i v osobním životě (měl za sebou dva pokusy o sebevraždu), to s povděkem přijal. V Paříži vydržel až do své smrti (1915) a kromě zisku Nobelovy ceny vytvořil pod křídly slavné pařížské instituce ­několik dalších přelomových prací (např. o chemotaxi imunitního systému).

S dnešním tématem souvisí zejména jeho poslední velký objev. Než se k němu ale dostaneme, musíme probrat ještě jiný jeho velký projekt –⁠ gerontologii. Tento pojem, jako vědu zabývající se stárnutím a jeho zpomalováním, v roce 1903 navrhl. Už předchozí dekádu, nejspíš inspirován pozorováním známek vlastního přibývajícího věku, se Mečnikov začal zabývat stárnutím na buněčné úrovni. Všiml si, že žádná tehdejší buněčná biologie nebyla s to vysvětlit očividný fakt, že všichni živočichové stárnou. Nemaje prostředky dnešní molekulární biologie, přistoupil k tématu fenomenologicky. Zabýval se případy, kdy bylo u lidí i zvířat stárnutí z nějakého důvodu pomalejší (či naopak rychlejší), a důsledně je analyzoval.

U lidí (a koní) si například všimnul, že výkaly jedinců dožívajících se vysokého věku obsahují větší množství kyseliny mléčné (kterou na Pasteurově institutu uměli dobře stanovovat). Správně odvodil, že kyselinu mléčnou ve střevě produkují bakterie střevní mikroflóry. Jak to ale souvisí se stárnutím, si dlouho nebyl jist.

Pomohl mu objev dalšího východoevropského exulanta ve frankofonním světě –⁠ sedmadvacetiletého Bulhara Stamena Grigorova, který v roce 1905 v Ženevě zkoumal jogurtové kultury ze své původní vlasti. V nich objevil druh laktobacilu, který nazval Lactobacillus bulgaricus. Když Mečnikov Grigorovovu práci četl, sepnula mu myšlenka prospěšných bakterií kolonizujících střevo. Jeho hypotéza byla, že tyto bakterie minimalizují produkci „hnilobných plynů“ ve střevě, které považoval za hlavní příčinu stárnutí. Inicioval klinicko-statistickou studii ohledně horalů z polonin pohoří Stara Planina, odkud pocházel Grigorovův vzorek. Studie šly pomalu, avšak v roce 1907 dospěly k výsledku, že Bulhaři, kteří holdují místnímu jogurtu, se v průměru dožívají výrazně vyššího věku oproti těm, kteří se mu naopak vyhýbají. Ano –⁠ dnes módní téma probiotik zapustilo své kořeny před sto dvaceti lety a načal ho jeden z největších fyziologů všech dob.

Mečnikov ani Grigorov zdaleka nebyli prvními, kdo pozoroval zdravotní benefit nějaké mikrobiální kultury. Kvašené, kysané či jinak mikrobiálně upravené, tedy obecně (a nepřesně) řečeno fermentované potraviny, byly vyráběny nejpozději od začátku doložitelné historie. Fermentační postupy ze začátku nejspíš sloužily jako dostupná a nenáročná forma konzervace potravinových přebytků. Není proto divu, že starověcí lékaři byli těmi prvními pozorovateli zdravotní prospěšnosti takových potravin. V mezopotámských, egyptských, čínských i řeckých písemnostech s lékařskou tématikou najdeme spoustu zmínek o tom, jak se všemožné potraviny od „kvašeného masa“ (předchůdce dnešních fermentovaných uzenin), přes kváskový chléb až po kysanou zeleninu či pivo doporučují na dyspepsie, průjmy, koliky a všemožné další potíže spojené zejména s narušeným trávením. V mnohém byla léčba fermentovanými potravinami první (byť mimoděčnou) variantou systematického použití probiotik. To zahrnuje kupříkladu velmi tradiční, byť zastarávající, radu lékaře léčit střevní onemocnění dietou „o suchém chlebu“. Poctivý kváskový chléb vždy obsahuje nějaké množství ­sporulovaných kvasinek S. cerevisiae, které v prostředí střeva mohou oživnout a růst.

A starověkými lékaři to zdaleka neskončilo. Obliba ­tureckého národního nápoje ayran (osoleného jogurtu naředěného svařeným mlékem) začala stoupat v době Spătarulově, kdy sultánští úředníci nabyli dojmu, že jeho konzumace je určitou prevencí před epidemiemi průjmových onemocnění. Britský kapitán James Cook si zase všiml zvyku holandských a vlámských mořeplavců naloďovat velkou část proviantu ve formě kysaného zelí. ­Zatímco Cook jejich napodobením slavně vyřešil problém častých epidemií kurdějí na britských lodích, motivace praktických Nizozemců byla jiná. Kurděje (i díky své oblíbené pochoutce) jako problém zaoceánských plaveb takřka neznali. Zato měli ověřeno, že je domácí levný zdroj potravy chrání před epidemiemi průjmových onemocnění i otrav ze zkaženého jídla. Odtud mimo jiné nejspíše pochází středoevropský zvyk podávat kysané zelí k masným výrobkům a rybám –⁠ dvěma druhům potravin, které byly v éře před lednicemi asi nejnáchylnější k nějaké závadnosti.

Když na základě zmíněných zkušeností a zejména pozorování Mečnikova a Grigorova vznikl v 50. letech 20. století termín „probiotikum“ ve významu víceméně shodném s tím dnešním (do té doby existoval jako antonymum slova „antibiotikum“), věda už pokročila na úroveň identifikace jednotlivých probiotických taxonů. To se však dnešním pohledem čím dál více zdá jako nesprávná cesta.

Zatímco definici probiotika, jako „živých mikroorganismů, které podávány v adekvátním množství přinášejí hostiteli zdravotní prospěch“ na stránkách WHO najdete, budete-li pátrat po tom, které taxony tato autorita za probiotické považuje, odejdete s pár nekonzistentními zmínkami a bez „oficiálního“ seznamu. Pokud už sledujete konkrétní organismy, je mnohem snadnější najít příklady těch, které byly jako probiotické zpochybněny. To je, ironicky, případ L. bulgaricus, dnes přesněji L. debrueckii subsp. bulgaricus, který stál na začátku příběhu probiotik. Jak­koli je jeho přítomnost ve tvorbě bulharského jogurtu klíčová, sám o sobě nejspíš probiotický není. Je schopen do střeva pronikat, to ano, avšak není schopen v něm růst.

I toto pozorování ovšem není bez kontroverzí. Existují i hypotézy (částečně ověřené in vitro), že zatímco fyziologické střevo bulharský laktobacil není s to kolonizovat, střevo postižené např. infekcí je pro něj prostředím příznivějším a svým růstem dokáže vytlačit přítomný patogen. Dle některých je naopak schopnost ze střeva „vymizet“ poté, co patologie pomine, jeho výhodou. Všimněme si ale, kolik „pokud“ a „kdyby“ teorie nejdéle známého suspektně probiotického organismu má. Je to vlastně názorná případová studie problémů, se kterými se jakýkoli seriózní pokus zkoumat probiotické vlivy jednotlivých taxonů potýká.

Pokud spočítáme všechny buňky stokilogramového lidského těla, dojdeme přibližně k počtu 5×10¹³ buněk. 90 % těchto buněk bude bezjaderných (buňky epidermis a červené krvinky svým počtem nad ostatními dominují), tedy jistým způsobem „nepoctivých“. Spočítáme-li počet bakterií v tlustém střevě, které tvoří 80 až 90 % celého lidského mikrobiomu, dojdeme zhruba ke stejnému číslu. Lze tedy říci, že buněk našich symbiotických bakterií je buď víceméně stejně jako těch lidských (­počítáme-li ty bezjaderné mezi ně), nebo desetkrát tolik (před­chozí odhady, že jsou ony poměry 10 : 1 pro všechny buňky a 100 : 1 pro ty jaderné, stále perzistující v některých učebnicích, se dnes jeví jako přemrštěné). Toto pozorování nejenže vnáší jisté filozofické pochybnosti do toho, co je vlastně (lidský) jedinec, ale činí očividným, že naši jednobuněční kolonizátoři musí mít zásadní vliv na zdraví a funkčnost našich těl.

Problém je, že budeme-li mluvit pouze o zdravém mikrobiomu tlustého střeva, v tuto chvíli známe minimálně 10 tisíc unikátních druhů bakterií, archeí, virů a kvasinek, které ho tvoří. A to jich hrubým odhadem známe nanejvýš třetinu. Pro správně probíhající symbiózu s našimi hosty je ale role jednotlivých taxonů (druhů, poddruhů, variet, kmenů) do značné míry podružná. Mnohem důležitější se jeví vlastnosti společenstev mikrobů jako celku. ­Například schopnost zpracovávat některé lidské metabolity nebo naopak produkovat nějaké vlastní prospěšné hostiteli či jiné složce mikrobiomu, aktivita konkrétních enzymů, interakce mikrobiomu s imunitou hostitele. Vztahy mezi jednotlivými populacemi a koloběh nutrientů a metabolitů a jeho interakce s prostředím včetně jeho spoluformování jsou očividně klíčem k pochopení jeho funkce. Stručněji řečeno, věda o lidském mikrobiomu je (nebo by měla být) ve skutečnosti více ekologií než klasickou mikrobiologií. A to se týká i probiotik. Přidání konkrétního kmene nebo směsi několika z nich do nepředstavitelně složité sítě vztahů ve střevě je jednak obtížně měřitelné, jednak závislé na spoustě neznámých (složení potravy, roční období, věk, hmotnost, hladiny hormonů…), ale především nelineární. Nikdy nepůjde popsat úhledným farmakologickým vztahem dávka –⁠ účinek.

Názorněji lze říci, že dva jedinci o stejném zdravotním stavu a stejné hmotnosti, kterým bude podáno stejné probiotikum ve stejný čas o stejném množství, mohou mít diametrálně odlišné reakce. Jednomu může pomáhat, druhému škodit. Takto vysoká individuální variance mimo jiné zatěžuje klasický design klinických studií probiotik zásadní systematickou chybou. I proto je jejich interpretace neobyčejně složitá a takřka vždy mnohoznačná.

Možná i z těchto důvodů jsou v mnoha ohledech (již od dob kapitána Cooka) mnohem pozorovatelnější pozitivní účinky tradičních probiotických (fermentovaných) potravin, nad standardizovanými probiotiky registrovanými jako léky či ohlášenými jako doplňky stravy. Takřka žádná fermentovaná potravina neobsahuje jeden konkrétní druh mikroba. Naopak většinou se jedná o složité společenství samo o sobě. V kulturách bulharského jogurtu se kromě L. bulgaricus vyskytuje na deset dalších druhů laktobacilů (prominentně L. helveticus, L. lactis, L. acidophilus) nebo třeba Streptococcus thermophilus. Tato diverzita dost možná paradoxně usnadňuje interakci potravinových kultur se střevním mikrobiomem. Do těla je přijata pestrá paleta mikrobů individuálně v relativně malém množství, což tělu a mikrobiomu dává větší šanci přijmout ty, které funkci prospívají a ubránit se těm, které by škodily. Alternativní hypotézou je pak prostý fakt, že tradiční fermentovanou potravinu (obzvláště nějakou lokální –⁠ v ČR např. ono kysané zelí) jedly v dané populaci desítky předchozích generací, tedy je střevní mikrobiom na její přijímání „připraven“ a počítá s ní (či poněkud nechutněji –⁠ existuje jakýsi zaběhlý koloběh mezi procesem fermentace a střevním mikro­biomem populace).

Na druhou stranu existují i dobré argumenty pro některá dnešní průmyslově vyráběná probiotika. Jedná se zpravidla o známé kmeny, jejichž příznivost, nebo alespoň neškodnost (v širokých mezích předřečeného) už byla ověřena. Navíc se jedná o přípravky standardizované. Jednou z nevýhod probiotických potravin je očividně jejich velká variabilita, a to jak horizontální (např. jogurt vytvořený z jiného jogurtu se může docela lišit svým mikrobiálním složením), tak časovou (ve stejné bečce kysaného zelí se bude v čase někdy i dramaticky měnit mikrobiální složení). Tuto nevýhodu by průmyslová probiotika mít neměla.

Téma tohoto článku inspirovala tvrzení předsedy České lékařské společnosti J. E. Purkyně, prof. Štěpána Svačiny, který uplynulé léto vyrazil do jakéhosi soukromého tažení proti doplňkům stravy, lékárnickým tendencím doplňky stravy pacientům nabízet a postupem času v rámci toho zejména proti nabízení probiotik k antibiotické léčbě. V mnoha ohledech lze názory pana profesora označit jako podnětné (např. jistě podnítily spoustu emocí). A z jistého úhlu pohledu se opírá i o některá nepopiratelná, ač nepříjemná, fakta. Počínaje tím, že doplňky stravy jsou kategorií velmi benevolentně regulovanou, tudíž v jejich případě není spoleh ani to, že dvě šarže stejné značky budou mít obdobné složení, a konče tím, že specificky mezi probiotiky existují opravdu velké kvalitativní rozdíly, a naopak neexistují spolehlivé a vymahatelné průmyslové standardy.

Jedním dechem je ale třeba dodat, že profesorův závěr, že žádná probiotická léčba nemá v prevenci s antibiotiky asociovaného průjmu (AAD) a dost možná obecně v medicíně místo, je příliš radikální a unáhlený. Zdravému dospělému s fyziologicky fungujícím střevním mikrobiomem jen lehce zasaženým antibiotickou léčbou mohou nevhodná probiotika při léčbě antibiotiky spíše prodloužit rekonvalescenci, to je pravda. Ovšem to je očividně typ pacienta, který bude antibiotika užívat s nejmenší pravděpodobností.

Podáváme-li (funkční) probiotika, snažíme se kolonizovat tlusté střevo pacienta. Tak jako kolonizace rumunských knížectví Řeky (nebo kterákoliv jiná v lidské historii) to s sebou nese některé příznivé a některé nepříznivé účinky. Příznivé v tomto případě typicky spočívají repopulaci sliznic poškozených patogenem či antibiotikem. Nepříznivé v tom, že do složité (byť narušené) sítě vztahů střevní flóry občas přineseme další agens, což je situace, která může vést k nepředvídatelným výsledkům od nepříjemných (flatulence, perzistující průjem) po závažné (metabolický rozvrat). Jako u každé indikace jde tedy o to vážit příznivé a nepříznivé účinky. U pacientů s nezralým střevním mikrobiomem (děti), nebo u těch s nevratně narušeným (věkovití, trpící chronickými střevními záněty, nebo imunokompromitovaní) je podávání komerčních probiotik jistě bezpečnější a přínosnější variantou.

U jinak zdravého člověka, např. preventivně medikovaného antibiotiky kvůli zubařskému zákroku (o tom, jak moc je to správná praxe, někdy jindy) je ale fakt, že by krabička probiotik vedle té s antibiotiky neměla být vydána. Pokud se obává AAD, lze mu doporučit nějakou probiotickou potravinu, například to kysané zelí. Na takto vysloveném doporučení nevydělají ani lékaři, ani farmaceuti, ale zelináři.

Daniel Cvejn