OKÉNKO DO KLINICKÉ FARMACIE - Příběh o ztraceném účinku

Lékové interakce představují častou, avšak podceňovanou příčinu selhání farmakoterapie. Následující kazuistika dokumentuje závažný pokles expozice apixabanu u pacientky dlouhodobě léčené primidonem a ukazuje, jak může komplexní přístup k polyfarmakoterapii odhalit skutečnou etiologii klinických obtíží.

Kazuistika

Pacientka, 75 let, byla přijata pro akutně vzniklou zmatenost a dezorientaci. Objektivně dominovalo zpomalené psycho­motorické tempo bez ložiskového neurologického deficitu. CT mozku neprokázalo akutní patologii, laboratorně byla přítomna elevace CRP a GGT, PCR potvrdila infekci chřipkou A. Dle rodiny bylo patrné zhoršení stavu po podání tramadolu, který byl recentně nasazen pro frakturu žeber.

U seniorů může tramadol vyvolat akutní zmatenost v důsledku jeho centrálního opioidního účinku a současné inhibice zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu. Vyšší věk je spojen se zvýšenou citlivostí CNS k účinkům opioidů, zpomalenou jaterní biotransformací a sníženou renální eliminací léčiva, spolu s častou polypragmazií. Tyto faktory mohou vést k nepřiměřeně silné reakci i na standardní dávky.

Anamnesticky byla přítomna fibrilace síní na terapii apixabanem, DM 1. typu s anamnézou hypoglykemického kómatu v roce 2002, dále dyslipidémie, esenciální třes, polyneuropatie, tinnitus, inkontinence moči a recentní fraktura žeber.

Medikace při příjmu

Eliquis 5 mg 1-0-1; Betaloc ZOK 200 mg 1-0-0; Atoris 40 mg 0-0-1; Jardiance 10 mg 1-0-0; Nolpaza 40 mg 1-0-0; Betaserc 24 mg 1-0-0; Liskantin 250 mg 1-1-0; Toviaz 8 mg 1-0-0; Mictonorm uno 45 mg 0-0-1; Minirin Melt 120 ug 0-0-1; Palgotal 75/650 mg 1-0-1, Humulin R 100 IU/ml

Vyšetření plazmatické koncentrace apixabanu

Pro podezření na lékovou interakci byla vyšetřena minimální koncentrace apixabanu před další dávkou. Naměřená plazmatická koncentrace se nacházela pod hranicí detekce (<23 µg/l), tudíž byla i mimo očekávané rozmezí (41–230 µg/l). Nonadherance k terapii apixabanem byla vyloučena.

Mechanismus interakce primidonu s apixabanem

Primidon je metabolizován na fenobarbital, který působí jako silný induktor P‑glykoproteinu (P-gp) a středně silný induktor CYP3A4, CYP2C19, CYP2C9 a CYP2B6. Apixaban je substrátem P‑gp a částečně se metabolizuje přes CYP3A4. Indukce obou systémů vede ke snížené absorpci, rychlejšímu metabolismu apixabanu a v konečném důsledku vede k poklesu expozice apixabanu o 50–60 %.

Možnosti antikoagulační léčby v přítomnosti primidonu

V rámci farmakoterapeutické rozvahy byl zvažován převod na jiný DOAC, tato varianta však nebyla vhodná, protože všechny DOAC jsou substráty P‑gp a xabany se navíc částečně metabolizují přes CYP3A4. Riziko selhání antikoagulační léčby by tedy přetrvávalo i po změně molekuly.

Jako alternativa byl posouzen warfarin, jehož použití je však komplikované. V důsledku indukce fenobarbitalem by bylo pravděpodobně nutné podstatné navýšení dávky, má pomalý nástup účinku, vysokou interindividuální variabilitu a vyžaduje časté monitorování INR.

Za nejbezpečnější možnost v situaci, kdy je nutné ponechat primidon, byly vyhodnoceny nízkomolekulární hepariny (LMWH), které neinteragují s P‑gp ani s CYP450. Jejich nevýhodou zůstává nutnost parenterální aplikace.

Další terapeutické možnosti esenciálního třesu

V rámci širší terapeutické rozvahy byly posouzeny i další možnosti léčby esenciálního třesu. Propranolol nebylo možné použít vzhledem k přítomnému DM 1. typu. Topiramát byl vyhodnocen jako nevhodný pro riziko zhoršení kognitivních funkcí. Gabapentin by mohl být teoreticky zvažován, avšak účinnosti je obvykle dosahováno až při vyšších dávkách, což může být u seniorky limitující. Primidon pacientka dlouhodobě hodnotila jako přínosný.

Přehodnocení diagnózy esenciálního třesu

Pacientka byla dlouhodobě vedena jako pacient s esenciálním třesem. Komplexní zhodnocení medikace však ukázalo, že třes mohl být iatrogenně navozený. Jako potenciálně riziková léčiva byly vyhodnoceny propiverin, fesoterodin, tramadol, betahistin a primidon, který může ve vyšších dávkách třes paradoxně zhoršovat; u pacientky byla navíc překročena maximální doporučená seniorská dávka.

Dimise pacientky

Pacientka byla převedena z apixabanu na LMWH.
Současně byla vysazena potenciálně riziková medikace (tramadol, propiverin, betahistin) a došlo ke snížení denní dávky primidonu na 250 mg s rozložením na více dílčích denních dávek (1/4-1/4-1/2). V dostupné literatuře je popsán dostatečný terapeutický účinek i nižších dávek primidonu v léčbě esenciálního třesu. Dispenzarizujícímu lékaři bylo doporučeno přehodnocení esenciálního třesu po dostatečném odstupu od vysazení potenciálně rizikových léčiv. V případě úplného vysazení primidonu byl doporučen návrat apixabanu s odstupem přibližně 14 dní, a to vzhledem k přetrvávající enzymové indukci.

Závěr

Kazuistika dokumentuje, že primidon může zásadně snížit expozici apixabanu a tím zvýšit riziko selhání antikoagulační léčby. Současně akcentuje potřebu komplexního hodnocení farmakoterapie u polymorbidních seniorů, zejména s ohledem na kumulaci nežádoucích účinků a riziko iatrogenního navození klinického stavu.

PharmDr. Jitka Čupáková,
Oddělení klinické farmacie, Nemocniční lékárna FTN

Literatura:

Steffel J, Collins R, et al. 2021 European Heart Rhythm Association Practical Guide on the Use of Non‑Vitamin K Antagonist Oral Anticoagulants in Patients with Atrial Fibrillation. EP Europace. 2021;23(10):1612–1676.

Čihák R, Haman L, Táborský M. Aktualizovaná Praktická doporučení European Heart Rhythm Association pro použití nových perorálních antikoagulancií u pacientů s nevalvulární fibrilací síní: Souhrn dokumentu připravený Českou kardiologickou společností. Cor et Vasa. 2016;58: e153–e174.

Gregorová, J., Tašková, I., a kol. Antikoagulační terapie. Praha: Maxdorf, 2022. ISBN 978‑80‑7345‑728‑0.

Zesiewicz TA, Shaw JD, et al. Update on treatment of essential tremor. Curr Treat Options Neurol. 2013 Aug;15(4):410–23.