Vrozené srdeční vady (VSV) mají mezi vrozenými vadami vysokou prevalenci. Jedním z nejvýznamnějších negenetických faktorů, které přispívají k jejich vzniku, je pregestační diabetes – novorozenci matek s PGD mají až 12násobné riziko vzniku VSV oproti běžné populaci (až 12 % vs. ~1 %). Klinické zvládání PGD přitom bývá nesnadné kvůli citlivosti vyvíjejícího se embrya na výkyvy glykémie.
Aby získali více poznatků o souvislosti VSV s PGD, využili výzkumníci pokročilý organoidní systém a nasimulovali na něm vývoj srdce lidského embrya za podmínek podobných diabetu. Modifikovali proto prostředí kultur organoidu lidského srdce (hHO) tak, aby přesně odráželo fyziologické koncentrace glukózy a inzulinu u matek s diabetem a bez diabetu.
V nultý den diferenciace vystavili kultury hHO buď normoglykemickému, nebo hyperglykemickému médiu a udržovali je v těchto podmínkách během dvoutýdenního vývoje in vitro. A to až do okamžiku, kdy je podrobili testování na řadu biochemických a buněčných známek VSV, jež byly indukované pregestačním diabetem.
U organoidů vystavených vysoké koncentraci glukózy se vyvinuly patofyziologické rysy typické pro diabetické embryonální kardiomyopatie, které byly již dříve pozorované ve studiích u myší i lidí. Šlo o hypertrofie kardiomyocytů (KMC) a zvýšený oxidační stres, jenž byl důsledkem akumulace reaktivních forem kyslíku (ROS). „Diabetické“ hHO byly větší, což ilustrovalo srdeční hypertrofii (jeden z odrazů PGD matky na srdci embrya) a velikost KMC ji potvrdila. Pozorovány byly arytmie a zpomalení frekvence stahů – také tento fenotyp byl zjištěn už dříve, a to u novorozených mláďat diabetických potkaních matek.
Ukázalo se, že hyperglykemické prostředí narušuje komunikaci buněk během vývoje srdce. Patnáctý den bylo přistoupeno k sekvenování RNA jednotlivých buněk (scRNA), které u organoidu odhalilo specifické odpovědi srdečních buněk na pregestační diabetes a prokázalo poruchu regulace jejich diferenciace – tkáň epikardu významně narostla, zatímco kardiomyocytů se vyvinulo málo.
Důležitý je i poznatek, že významná část výše zmíněných ROS se nacházela v endoplazmatickém retikulu (ER). Autoři konstatují, že odhalili nový mechanismus stresu ER, který u těchto vrozených srdečních vad (navozených PGD) působí dyslipidémii, konkrétně nerovnováhu koncentrací mastných kyselin s velmi dlouhým řetězcem. Snížení oxidativního stresu v ER nebo obnovení koncentrací lipidů částečně zvrátilo účinky pregestačního diabetu, což potenciálně může být využito v prevenci i léčbě u lidí.
(esr)
Zdroj: Kostina A., Lewis-Israeli Y. R., Abdelhamid M. et al. ER stress and lipid imbalance drive diabetic embryonic cardiomyopathy in an organoid model of human heart development. Stem Cell Rep 2024 Mar 12;19 (3): 317–330, doi: 10.1016/j.stemcr.2024.01.003.
