Proč je mukolytická léčba tak důležitá? A jsou v této oblasti nějaké nové poznatky?
Důležitou roli v patofyziologii bronchopulmonálních onemocnění sehrává hlen. Jeho fyziologická denní tracheobronchiální produkce u dospělého nepřekračuje 0,5 ml/kg tělesné hmotnosti. Je přitom komplexně regulována, tedy zahrnuje řadu mechanismů ‒ zejména transepitelovou sekreci chloridových iontů s pasivní difuzí vody, je stimulována metabolity kyseliny arachidonové a podobně.
Pohled na mukolytika se v posledních letech, především díky pokrokům v detailním poznávání fyziologie dýchacích cest, začal zásadně proměňovat. Dnes se tak s mukolytiky jako podpůrnou léčbou mimo jiné setkáme i v aktuálních doporučeních GOLD stran léčby chronické obstrukční plicní nemoci (CHOPN).
Na trhu je více druhů mukolytik, které lze využívat i k samoléčbě. Jaké jsou mezi nimi hlavní rozdíly a podle čeho vybírat vhodný lék?
Hlavní rozdíly lze spatřit v nabízené lékové formě (každý z nás preferuje jinou formu léčby – někdo raději sirup, jiný kapsle…) a vlastnostech účinné látky doložených relevantními studiemi. Podpůrnou roli mohou jistě hrát i chuťové preference dané pomocnými látkami obsaženými v konkrétním léčivém přípravku.
Jaké je postavení ambroxolu v portfoliu mukolytik a v čem spočívají jeho hlavní výhody?
Postavení bych označil vzhledem k jeho mnohaleté přítomnosti na našem trhu za tradiční. Jeho hlavní výhodou je pleiotropní mechanismus účinku (včetně kladného ovlivnění tvorby surfaktantu), čímž se značně odlišuje od většiny ostatních zástupců. Nespornou výhodou je rovněž jeho velmi příznivý bezpečnostní profil, a to jak z pohledu rizika nežádoucích účinků, tak lékových interakcí. Jistě nelze nezmínit ani jeho možnost podávání dětem, včetně kojenců. Benefitem je i možnost volby z různých lékových forem.
Jak moc záleží na volbě konkrétní lékové formy, chceme-li dosáhnout co nejlepší účinnosti?
V klinické praxi jsou nejčastěji využívány formy perorální (sirup, roztok, tableta, tobolka), avšak setkat se lze též s orálním podáním ve formě pastilek cílených na lokální bolest v krku. K dispozici máme i data potvrzující léčebný přínos ambroxolu podaného inhalační formou u osob s výraznou expektorací, kde ambroxol výrazně snižoval viskozitu a objem sputa a usnadňoval jeho vykašlávání.
Můžete popsat, na čem je založen účinek tohoto mukolytika v dýchacích cestách?
Hlen je nedílnou součástí tenké vrstvy tekutiny označované jako ASL (airway surface liquid), jež pokrývá epitel dýchacích cest a je esenciální pro optimální motilitu kinocilií – mukociliární clearance. ASL se tvoří na povrchu epitelu dýchacích cest prostřednictvím společného působení různých iontových kanálů a transportérů. Tento proces se spoléhá na sekreci submukózních serózních buněk iontů Cl−, které vytvářejí příznivý elektrochemický gradient pro zadržování vody a iontů Na+. Ambroxol na úrovni serózních žlázek zvyšuje přítomnost akvaporinu AQ5, čímž působí ředění hlenu a současně usnadňuje intraluminální transport chloridových iontů společně s HCO3−.
V řadě preklinických experimentů s využitím několika zvířecích druhů byl opakovaně prokázán příznivý vliv ambroxolu na frekvenci, případně i synchronizaci kmitání kinocilií. Neméně významný je jeho stimulační vliv na tvorbu surfaktantu, který v dýchacích cestách zajišťuje distenzi alveolů, čímž umožňuje alveolární ventilaci − povrchové napětí čerpá tekutinu z kapilár do alveolárních prostorů, surfaktant snižuje hromadění tekutin, a udržuje tak dýchací cesty suché právě snížením povrchového napětí. Krom toho zejména díky proteinům SP-A a SP-D významně participuje na přítomných imunitních pochodech.
Kromě mukolytického působení byly prokázány i další pozitivní efekty ambroxolu. Které jsou dnes již potvrzené a které potenciální jsou ve hře?
Dobře dokumentovány jsou účinky lokálně anestetické, imunomodulační či antioxidační. Významný je velmi příznivý vliv ambroxolu na tvorbu surfaktantu a neméně významné jsou i účinky antivirové či antibakteriální, respektive synergický efekt s některými souběžně užívanými antibiotiky. Zmiňovány jsou rovněž účinky protizánětlivé.
Ve kterých indikacích se tedy ambroxol nejvíce osvědčuje, ať již léčebně nebo preventivně?
Zcela jistě je nejčastěji využíván v souladu se schválenými indikacemi, a sice v léčbě akutních a chronických bronchopulmonálních onemocnění, která jsou spojena s abnormální sekrecí hlenu a poruchou jeho transportu. Typicky jde tedy o onemocnění charakterizovaná vlhkým kašlem.
Můžete zmínit metaanalýzy, které byly s tímto lékem provedeny – a co z nich vyplynulo?
Při pohledu do databází je zjevné, že máme k dispozici nejméně 14 metaanalýz, ve kterých ambroxol figuruje.
Z pohledu jeho stávajícího klinického využití uveďme alespoň jednu z nich, která byla publikována již téměř před dvěma dekádami (Poole et al., 2006). Šlo o metaanalýzu 26 studií zahrnujících celkem 7335 pacientů a hodnotících význam mukolytik podávaných po dobu nejméně 2 měsíců nemocným s chronickou bronchitidou či CHOPN. Byl zjištěn 20% pokles výskytu exacerbací na každého léčeného pacienta, s čímž souvisel i nižší počet dnů strávených v pracovní neschopnosti, přičemž nižší účinek byl zaznamenán u osob současně užívajících kortikosteroidy. Autoři studie proto závěrem zvažují možné doporučení užívat ambroxol během zimních měsíců.
Mimoto další z metaanalýz poukazují na přínos ambroxolu v léčbě akutní faryngitidy nebo například v prevenci syndromu dechové tísně.
Ambroxolu se připisuje i možnost inhibice replikace virů. Co víme o jeho účinku v kontextu virových respiračních infekcí, případně u long covidu?
Již na přelomu století byl popsán inhibiční vliv ambroxolu na replikaci viru chřipky či rhinovirů. Stran SARS-CoV-2 bylo zjištěno, že ambroxol účinně moduluje interakci rekombinantního ACE2 s vazebnou doménou S-proteinu, což je dáváno do souvislosti se zmírněním cytopatického působení viru. Dále bylo zjištěno, že vstup SARS-CoV-2 do buňky vyžaduje aktivaci kyselé sfingomyelinázy a uvolnění ceramidu, přičemž oba procesy jsou blokovány ambroxolem.
U nemocných s COVID-19 v alveolech významně klesá obsah a syntéza surfaktantu, což zvyšuje riziko rozvoje syndromu akutní dechové tísně (ARDS). Inhalační podávání ambroxolu, jenž podporuje tvorbu surfaktantu, tak může dané riziko redukovat. Doplnění zásob a aktivace surfaktantu vede ke sníženému povrchovému napětí alveolů, menšímu edému, a tím k obnovení či zachování fyziologické funkce plic.
Je vhodné podávat ambroxol v kombinaci s dalšími léky, zejména antibiotiky?
Ambroxol nemá klinicky významné lékové interakce, nicméně v obecné rovině není vhodné podávat látky s tímto účinkem souběžně s antitusiky.
Pokud jde o ATB, mnohé práce prokázaly, že ambroxol podporuje penetraci antibiotik do plicní tkáně a podílí se na snižování bronchiální hyperreaktivity. Významně zvyšuje koncentrace betalaktamových antibiotik, jako jsou amoxicilin či cefuroxim, ale též jiných antibiotik (například erythromycinu) v bronchoalveolární laváži či ve sputu. Literárně lze dohledat i práce poukazující na synergický účinek s rifampicinem v léčbě infekcí vyvolaných Myocabacterium tuberculosis.
MUDr. Andrea Skálová
redakce MeDitorial
