Molnupiravir je perorální antivirotikum původně zamýšlené pro léčbu chřipky a encefalitid způsobených alfaviry. Jedná se o nukleosidový analog, který vykazuje širokospektrální aktivitu proti virovým RNA-dependentním RNA-polymerázám. Aktivní forma molnupiraviru soutěží s cytidinovými a uridinovými trifosfáty při přepisu virového genomu, čímž vznikají mutace ve virové RNA. Počet mutací narůstá až za biologicky tolerovatelný práh a stává se pro virus letálním.
Molnupiravir vykázal in vitro aktivitu proti viru SARS-CoV-2 v kultuře lidských buněk z epitelu dýchacích cest, u myší infikovaných SARS-CoV-2 došlo ke zlepšení funkce plic a snížení virového titru. Slibných výsledků bylo dosaženo i u dalších zvířecích modelů, proto bylo provedeno několik klinických studií fáze I−III u pacientů s onemocněním COVID-19.
Prvním hodnocením fáze I byla placebem kontrolovaná studie provedená u 130 zdravých dobrovolníků, která ukázala dobrou snášenlivost molnupiraviru a farmakokinetický profil odpovídající podané dávce. Ukázalo se, že podávání až 1600 mg denně v průběhu 5 dnů je bezpečné a dobře snášené.
Hodnocení bezpečnosti a účinnosti molnupiraviru u pacientů s mírným až středně těžkým onemocněním COVID-19 bylo provedeno u 202 pacientů v rámci dvojitě zaslepené placebem kontrolované randomizované multicentrické studie fáze IIa. Hodnocena byla clearance virové RNA ve výtěrech z nosohltanu. Při podávání molnupiraviru v dávce 800 mg 2× denně bylo oproti placebu dosaženo clearance významně rychleji (medián 14 dní vs. 27 dní; p = 0,01). Léčba byla dobře snášena.
Tato dvojitě zaslepená randomizovaná klinická studie fáze III měla za cíl zhodnotit účinnost a bezpečnost molnupiraviru u 1800 ambulantních dospělých pacientů s COVID-19, kteří měli mírné až středně těžké příznaky onemocnění nejdéle 5 dní před randomizací a u nichž existovalo zvýšené riziko těžkého průběhu (přítomnost nejméně 1 z rizikových faktorů: obezita, věk > 60 let, diabetes, srdeční onemocnění).
Studie byla předčasně ukončena díky pozorovanému signifikantnímu přínosu v rameni s aktivní léčbou oproti placebu. Průběžná analýza dat 775 pacientů ukázala snížení rizika hospitalizace nebo úmrtí ke dni 29 o polovinu (p = 0,0012). Analýza dat všech účastníků (n = 1433) pak vyčíslila snížení rizika hospitalizace nebo úmrtí na 30 % (relativní riziko [RR] 0,70; 95% interval spolehlivosti [CI] 0,49–0,99). 9,7 % pacientů ze skupiny s placebem (n = 699) bylo hospitalizováno nebo zemřelo (9 úmrtí) oproti 6,8 % nemocných ze skupiny léčené molnupiravirem (n = 709; 1 úmrtí). Výskyt nežádoucích příhod byl srovnatelný v obou skupinách.
Klinická studie MOVe-IN hodnotila účinnost a bezpečnost molnupiraviru u 304 dospělých hospitalizovaných pacientů a byla ukončena po průběžné analýze dat, která neukázala klinický přínos léčby u těchto pacientů.
Dosud probíhá rozsáhlá multicentrická placebem kontrolovaná studie MOVe-AHEAD hodnotící účinnost molnupiraviru pro prevenci COVID-19 u dospělých, kteří sdílejí domácnost s nakaženým.
Molnupiravir je prvním perorálním antivirotikem, které vykázalo signifikantní přínos z hlediska snížení počtu hospitalizací a úmrtí u pacientů s mírnou až středně těžkou formou onemocnění COVID-19, u kterých jsou přítomné rizikové faktory těžkého průběhu onemocnění. Na základě výsledků studie MOVe-OUT získal molnupiravir schválení k použití v této indikaci od britského Regulačního úřadu pro léčiva a zdravotní péči (MHRA), na schválení Evropské lékové agentury (EMA) a amerického Úřadu pro kontrolu potravin a léčiv (FDA) se dosud čeká.
Přínos molnupiraviru v léčbě těžkého průběhu onemocnění zatím nebyl prokázán. Dostupná data pocházejí pouze z průběžných analýz, a pro definitivní zhodnocení je tedy třeba dalších studií.
(este)
Zdroje:
1. Singh A. K., Singh A., Singh R., Misra A. Molnupiravir in COVID-19: a systematic review of literature. Diabetes Metab Syndr 2021; 15 (6): 102329, doi: 10.1016/j.dsx.2021.102329.
2. Merck and Ridgeback Biotherapeutics provide update on results from MOVe-OUT study of molnupiravir, an investigational oral antiviral medicine, in at risk adults with mild-to-moderate COVID-19. MSD, 2021 Nov 26. Dostupné na: www.merck.com/news/merck-and-ridgeback-biotherapeutics-provide-update-on-results-from-move-out-study-of-molnupiravir-an-investigational-oral-antiviral-medicine-in-at-risk-adults-with-mild-to-moderate-covid-19
