V léčbě hypofunkce štítné žlázy je kritické přesné dávkování substituční léčby. Inovovaná formulace levothyroxinu byla vytvořena tak, aby splňovala aktualizované, přísnější standardy regulačních autorit, a tím zaručovala kýžený léčebný efekt.
Levothyroxin (L-T4) je jedním z nejpředepisovanějších léčiv ve vyspělých zemích. Praxe i literatura ovšem svědčí o tom, že i malé odchylky v jeho dávkování mohou být spojeny s výraznými rozdíly v léčebné odpovědi. Mezi jeho dávkou a biologickým účinkem byl popsán log-lineární vztah a křivka zobrazující tento vztah je velmi strmá. Není tak divu, že je přípravkům s L-T4 soustavně již více než 20 let věnována zvýšená pozornost lékových regulačních autorit, které na základě těchto farmakodynamických charakteristik zařadily L-T4 mezi léčiva s úzkým terapeutickým indexem.
Přípravky s L-T4 podléhají přísnějším nárokům na jakost, zejména na přesnost obsahu aktivní látky v tabletě a její stabilitu. V roce 2009 americký Úřad pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) začal vyžadovat přesnější specifikaci obsahu aktivní látky v tabletách po celou dobu jejich použitelnosti (původně 90−110 %, po změně 95−105 %). Později se připojili i někteří národní regulátoři z evropských zemí.
Zpřísněna byla i kritéria bioekvivalence přípravků. Při každé změně formulace již schváleného přípravku nebo při vývoji nového generika musí být provedena bioekvivalenční studie, která zkoumá především biologickou dostupnost léčiva z nového přípravku. Sleduje se plocha pod křivkou plazmatických koncentrací v čase (AUC) a maximální plazmatická koncentrace (Cmax). Pro většinu léčiv platí, že 90% intervaly spolehlivosti obou parametrů musejí být v rozmezí 80–125 % v porovnání s referenčním přípravkem. Pro L-T4 i další látky s úzkým terapeutickým indexem však platí rozmezí užší: 90,0–111,1 %.
Fyzikálně-chemická stabilita původní formulace byla vylepšena nahrazením laktózy za mannitol a přidáním malého množství kyseliny citronové. Tyto změny pomocných látek odstranily nežádoucí reakci mezi laktózou a L-T4, která vedla k tvorbě degradačního produktu levothyroxin-2-ketolaktózy.
Inovované tablety splňují všechna kritéria regulačních autorit pro přesnost dávkování po celou dobu použitelnosti léku (3 roky) ve všech klimatických zónách (obsah léčivé látky v rozmezí 95−105 %) a pro bioekvivalenci v porovnání s původní lékovou formou (90,0–111,1 %). Střední hodnoty AUC a Cmax se mezi inovovanou a původní formulací v provedené bioekvivalenční studii téměř nelišily.
Navíc byla provedena klinická studie, která ověřila proporcionalitu dávek nové lékové formy. Ve studii byla zdravým dobrovolníkům podána dávka 600 μg L-T4 složená z tablet o 3 různých silách (12× 50 µg; 6× 100 µg; 3× 200 µg). Hodnoceny byly rovněž parametry AUC a Cmax. Studie prokázala vzájemně srovnatelnou biologickou dostupnost L-T4 nezávisle na síle tablety.
Vstřebávání L-T4 a terapeutickou odpověď u pacientů s hypotyreózou mohou ovlivnit faktory jako gastrointestinální onemocnění a jiné komorbidity, souběžně podávané léky a doplňky stravy, dieta, výrazné změny tělesné hmotnosti nebo těhotenství. Některé z těchto faktorů lze ovlivnit snadno (např. podáním léčiva nalačno nebo adekvátní léčbou komorbidity), jiné jen stěží nebo nejsou ovlivnitelné vůbec. Inovovaná formulace L-T4 však umožní lépe stanovit a dodržovat optimální dávku u konkrétního pacienta v kontextu těchto faktorů. Může přijít vhod zejména u pacientů, u kterých byly v minulosti pozorovány výkyvy v léčebné odpovědi. Již léčené pacienty lze převést na novou formu tablet v poměru dávek 1 : 1, a to bez nutnosti retitrace dávky nebo kontrolního testování funkce štítné žlázy nad rámec pravidelného monitorování. To je na místě až při výskytu případné nežádoucí příhody. Nespornou výhodou inovované formulace je také vyšší stabilita v různých klimatických podmínkách.
(eko)
Zdroj: Lipp H.-P., Hostalek U. A new formulation of levothyroxine engineered to meet new specification standards. Curr Med Res Opin 2019; 35 (1): 147−150, doi: 10.1080/03007995.2018.1545635.
