Základy stereochemie jako chemické disciplíny byly položeny v 1. polovině 19. století. Od té doby se znalosti jejích principů ukazují jako čím dál důležitější, a to zejména v oblasti vývoje léčiv a farmakoterapie.
Stereoizomery (prostorové, konfigurační izomery) jsou chemické sloučeniny, které mají totožný molekulový vzorec, funkční skupiny či atomy i stejný typ vazeb, ale liší se svým trojrozměrným uspořádáním. K tomu, aby byla určitá látka schopna vytvářet izomery, musí obsahovat alespoň jedno chirální centrum, nejčastěji uhlík se 4 různými substituenty. Jednu skupinu stereoizomerů představují tzv. enantiomery. Jedná se o molekuly, které jsou svými zrcadlovými obrazy, přičemž každá stáčí rovinu polarizovaného světla jiným směrem. Pravotočivost a levotočivost enantiomerů se odlišuje užitím (+) nebo (−), případně D či L. V označení sloučenin se používají také písmena R - a S-, jež však označují strukturu látky a s optickou otáčivostí nesouvisejí.
Z farmakologického i toxikologického hlediska jsou mezi enantiomery významné rozdíly na úrovni farmakokinetiky, farmakodynamiky, lékových interakcí i nežádoucích účinků. Důvodem je skutečnost, že vazebná místa na receptorech, transportních systémech nebo enzymech jsou velmi často také chirální či asymetrická.
Směs prostorových, případně jiných typů izomerů v poměru 1 : 1 se označuje jako racemát. Většina léčiv připravených jako racemáty má jeden hlavní bioaktivní enantiomer (eutomer) a druhý neaktivní, méně aktivní nebo kvalitativně odlišně aktivní (dystomer). Typickým příkladem mohou být betablokátory, u nichž je levotočivý izomer účinnější než pravotočivý, konkrétně u (S)(−)propranololu jde až o stonásobný rozdíl. V případě nesteroidního antiflogistika naproxenu je (S)(+)-naproxen 28× účinnější než (R)-izomer, (R)-omeprazol má pouze minimální účinnost ve srovnání s (S)-omeprazolem.
Izomery se mohou lišit také typem svého účinku. V případě lokálních anestetik vykazují levotočivé formy výraznější vazokonstrikční účinek a pravotočivé jsou zodpovědné za neurotoxicitu a kardiotoxicitu.
V posledních letech stoupá počet léčiv, které jsou vyvíjeny i vyráběny ve formě čistých enantiomerů. K tomuto procesu přispělo několik faktorů.
Prvním z nich jsou již zmiňované rozdíly v biologické aktivitě, na něž poprvé poukázala thalidomidová aféra. S touto skutečností proto úzce souvisí tlak lékových agentur na pečlivou chemickou, biologickou i farmakologickou charakterizaci enantiomerů vyvíjeného léčiva. Již v roce 1992 vydal americký Úřad pro kontrolu léčiv a potravin (FDA) prohlášení týkající se vývoje a schvalování chirálních léčiv včetně pokynů pro jejich hodnocení a podobný přístup zaujala v roce 1994 také Evropská léková agentura (EMA). Zda bude finálním léčivem racemát, nebo enantiomer, musí výrobce pečlivě zdůvodnit.
Schopnost vyrábět či separovat čisté stereoizomery je umožněna díky novým postupům a technologiím analytické a syntetické chemie. Využívá se metoda enzymatické katalýzy, asymetrická syntéza nebo preparativní chirální chromatografie. Všechny tyto postupy však logicky zvyšují náklady na výrobu.
Rostoucí tendence posledních let nahrazovat racemát konkrétním izomerem přinesla řadu dalších zajímavých aspektů. Regulační orgány nemají zákonnou pravomoc požadovat v registračním řízení testy srovnání účinnosti jednotlivých enantiomerů s dříve registrovanými racemáty. Použití čistého enantiomeru nemusí být podloženo dostatečnými klinickými důkazy o jeho výhodách a klinickém přínosu oproti racemátu. Enantiomer tak může získat patentovou ochranu a v podstatě prodloužit racemickému přípravku exkluzivitu na trhu v případě, že tato ochrana končí.
Cílem vývoje izomerů je především snaha o vyšší účinnost a bezpečnost. Volba mezi homochirálními léčivy a racemáty by měla být založena především na terapeutických přínosech a snížení rizika nežádoucích účinků.
(zemt)
Zdroje:
1. Alkadi H., Jbeily R. Role of chirality in drugs: an overview. Infect Disord Drug Targets 2018; 18 (2): 88−95, doi: 10.2174/1871526517666170329123845.
2. Long A. S., Zhang A. D., Meyer C. E. et al. Evaluation of trials comparing single-enantiomer drugs to their racemic precursors: a systematic review. JAMA Netw Open 2021 May 3; 4 (5): e215731, doi: 10.1001/jamanetworkopen.2021.5731.
3. Patočka J., Dvořák A. Biomedical aspects of chiral molecules. J Appl Biomed 2004; 2 (2): 95−100, doi: 10.32725/jab.2004.011.
