Trnité cesty vývoje léčiv (X.)

Stáhnout PDF

Vyšlo v časopise: Čas. čes. lék., 91, 2019, č. 6, s. 28

Významné objevy v historii antiherpetik

Jako intracelulární parazité jsou viry příčinou řady onemocnění, od relativně běžných (nachlazení, chřipka, plané neštovice) až k závažným nemocem s fatálním průběhem (HIV, Ebola, SARS). Virová onemocnění jsou vysoce nakažlivá a představují hrozbu laviny rozsáhlých epidemií až pandemií. Silnou zbraní proti virovým onemocněním byl objev vakcinace, vývoj a zdokonalování vakcín. Ve srovnání s pokroky vakcinace zůstal vývoj přímých protivirových látek poněkud opožděn. Najít účinnou látku, která by dokázala zničit virus a zároveň nebyla toxická pro celý organismus, bylo a je obtížné.

Cílený výzkum v oblasti antivirotik probíhal v úzké spojitosti s výzkumem cytostatik od poloviny čtyřicátých let 20. století. Významnou osobností, která formovala další výzkumy v oblasti antivirotik, byl americký profesor William Prusoff, který svůj vědecký život zasvětil studiu analogů pyrimidinového nukleosidu thymidinu. Svým výzkumem vytvořil nové vědecké paradigma pro vývoj antivirových léků.

Jeho prvním antivirotikem s aktivitou proti herpes virům byl idoxuridin, který byl připraven v roce 1959. Pro vysokou toxicitu mohl být podáván pouze lokálně, uplatnil se v oftalmologii při léčbě virózní keratitidy. Dalším významným derivátem pyrimidinu byl cidofovir, který v roce 1988 v laboratořích ČSAV syntetizoval český vědec, profesor Antonín Holý. Americká firma Gilead Sciences odkoupila patent na cidofovir a vyvinula léčivý přípravek pod obchodním názvem Vistide, jenž byl indikován u cytomegalovirové retinitidy imunodeficientních pacientů. Výsledkem výzkumu pyrimidinových derivátů jako potenciálních antivirotik byla řada dalších látek, které našly uplatnění v terapii například: edoxudin, trifluridin a brivudin.

Purinová i pyrimidinová analoga přírodních nukleotidů fungují jako proléčiva, z nichž fosforylací vznikají účinné aktivní látky, které jsou jako falešné nukleosidy zabudovávány do řetězce syntetizovaných nukleových kyselin viru a zastavují proces jeho replikace.

V roce 1950 vědecký pracovník Werner Bergmann izoloval z karibské houby Tethya Crypta nukleosidy spongothymidin a spongouridin, které mají místo ribosy navázanou arabinosu. Do té doby se věřilo, že pro biologickou aktivitu nukleosidu je nutná ribosa nebo deoxyribosa. Díky obměně v cukerné části nukleosidu došlo k objevu dvou významných látek: Ara-C (cytosin arabinosid, cytarabin), v terapii používané jako chemoterapeutikum a Ara-A (adenin arabinosid, vidarabin) s antiherpetickou aktivitou.

Vidarabin se uplatnil v oftalmologii při léčbě herpetických keratokonjuktivitid. Nevyhovující fyzikálně chemické vlastnosti a toxicita vidarabinu vedla k hledání derivátů s výhodnějšími vlastnostmi. Toho bylo dosaženo při výzkumu v guaninové řadě přípravou otevřeného analoga nukleosidového deoxyguanosinu, který dostal název aciklovir. Aciklovir byl prvně syntetizován v roce 1974 Howardem Schaefferem, pozdějším víceprezidentem společnosti Welcome Research Laboratories (nyní společnost GlaxoSmithKline). Farmakologické vlastnosti a mechanismus účinku acikloviru popsala nositelka Nobelovy ceny za objev důležitých principů farmakoterapie, Gertrude B. Elion.

Objev acikloviru a jeho zavedení do praxe je jedním z významných objevů 20. století. Jako falešný prekurzor má aciklovir inhibiční účinek proti herpes virům typu 1 a 2 a rovněž je účinný proti herpes zoster. Výhodou je jeho dobrá tolerance ze strany pacientů.
Objev tohoto protivirového agens byl nejprve držen v tajnosti. FDA jej schválila až v roce 1982 a na trh se aciklovir pod obchodním názvem Zovirax^® dostal nejprve jako mast a po roce 1985 také jako tablety. Ve výzkumu se aciklovir stal předlohou pro syntézu analogů s antivirotickou aktivitou, například valaciclovir, ganciklovir, penciklovir.

Impulsem pro intenzivnější výzkum antivirotik se stala hrozba onemocnění AIDS, poprvé popsaná v roce 1981. Vzhledem k rychlému vzniku rezistence u virů a také pro hrozbu rychlého šíření smrtelných nemocí působených viry je nutné ve výzkumu a vývoji nových antivirotik stále pokračovat.