Magistraliter okénko: Možnosti individuální přípravy ondansetronu v pediatrii

V posledních letech jsme svědky rostoucího významu individuální přípravy léčiv pro pediatrické pacienty. Ondansetron, široce používané antiemetikum, je typickým příkladem léčiva, jehož průmyslově vyráběné formy ne vždy odpovídají klinickým potřebám pediatrické populace. Nedostupnost vhodných sil a lékových forem na trhu, obtížná titrace nízkých dávek a specifika dětských pacientů vymezují prostor pro magistraliter přípravu, která nabízí praktické, bezpečné a flexibilní řešení. Tento článek shrnuje dostupnou klinickou evidenci a nastiňuje možnosti přípravy pediatrických lékových forem s obsahem ondansetronu.

Úvod

Ondansetron představuje základní antiemetikum v pediatrické praxi a díky svému mechanismu účinku –⁠ selektivní blokádě serotoninových receptorů typu 5-HT₃ v gastrointestinálním traktu i centrálním nervovém systému –⁠ patří k nejúčinnějším léčivům pro zvládání nauzey a zvracení v širokém spektru klinických situací. V posledních letech se přitom stále více ukazuje, že potřeby pediatrických pacientů se často odlišují od možností, které nabízí průmyslově vyráběné přípravky. Na trhu jsou k dispozici tablety, orodispergovatelné tablety a injekční roztoky; v zahraničí jsou navíc dostupné perorální suspenze, které však v ČR nejsou registrovány. Ve formě čípků v současnosti není ondansetron dostupný. Individuální příprava léčiv se proto stává důležitou součástí péče o dětské pacienty, a to nejen v nemocničním prostředí, ale i v ambulantní pediatrii.

Základní charakteristika ondansetronu

Farmakokinetika ondansetronu se u dětí odlišuje od dospělé populace, což dokládají recentní farmakokinetické studie i souhrnné přehledy. Biologická dostupnost ondansetronu po perorálním podání dosahuje v pediatrickém věku přibližně 60 %, což je méně než u dospělých pacientů, zároveň je však biologická dostupnost po rektálním podání u dětí relativně stabilní (50 až 60 %) s menší interindividuální variabilitou. To v praxi znamená, že obě cesty podání mohou být vhodnou alternativou; jejich využití je třeba volit s ohledem na klinický stav dítěte. Eliminace je rychlejší, což dokládá kratší poločas –⁠ 2,5 až 5 hodin u dětí ve srovnání s 5 až 7 hodinami u dospělých. Rychlejší metabolismus a nezralost enzymových systémů u kojenců mohou vést k větší variabilitě terapeutické odpovědi, což vyžaduje pečlivou volbu dávky a monitorování účinku. Ondansetron je metabolizován především cestou CYP3A4, což je významné při posuzování možných lékových interakcí. Bezpečnostní profil ondansetronu je v pediatrii obecně velmi příznivý. Systematické přehledové studie potvrzují, že ondansetron patří mezi nejlépe tolerovaná antiemetika. Klinicky nejvýznamnějším rizikem je možnost prodloužení QT intervalu, zvláště u predisponovaných pacientů.

Postavení ondansetronu v pediatrii

Klinické využití ondansetronu u dětí je podpořeno robustní evidencí. V onkologii patří k standardu první linie v prevenci akutní chemoterapií indukované nauzey a zvracení (CINV). Z klinických studií vyplývá, že u dětí starších šesti měsíců významně snižuje frekvenci i intenzitu zvracení, zejména je-li kombinován s dexamethasonem, případně s antagonisty NK-1 receptorů u vysoce emetogenních režimů. V perioperační péči je ondansetron doporučován již od věku jednoho měsíce a jeho účinnost v prevenci pooperační nauzey a zvracení (PONV) je podle metaanalýz srovnatelná u dětí i dospělých. Rizikové skupiny, tj. děti s předchozí anamnézou kinetóz, PONV nebo děti podstupující strabologické či ORL operace, profitují z podání nejvíce.

V ambulantní pediatrické praxi má ondansetron největší využití při zvládání zvracení u akutních gastroenteritid (off-label). Metaanalýza z roku 2020, zahrnující více než 1 000 pacientů, ukázala, že jednorázové podání ondansetronu významně snižuje frekvenci zvracení i potřebu intravenózní hydratace. Studie provedená v primární péči navíc potvrdila, že děti léčené ondansetronem lépe tolerují perorální rehydrataci a méně často vyhledávají pohotovostní nebo hospitalizační péči. Současně však byla zaznamenána vyšší incidence následného průjmu, pravděpodobně v důsledku potlačení zvracení při probíhající virové gastroenteritidě. Z tohoto důvodu není ondansetron součástí rutinních doporučení NICE ani ESPGHAN. Jeho podání je indikováno u dětí, u nichž je dominantním příznakem zvracení, selhává perorální rehydratace a nejsou přítomny známky závažné patologie, jako je biliární zvracení nebo gastrointestinální obstrukce.

Dávkování ondansetronu

Dávkování při zvracení u akutní gastroenteritidy (off-label) u dětí od 6 měsíců vychází standardně z dávky 0,15 mg/kg, přičemž v praxi lze uplatnit zjednodušené dávkovací schéma podle hmotnosti (2 mg pro děti 8–15 kg, 4 mg pro děti 15–30 kg, 6–8 mg nad 30 kg). V ambulantní péči při zvracení u dětí s akutní gastroenteritidou se doporučuje jednorázové podání ondansetronu. Studie prokázaly, že opakované dávky v této indikaci nesnižují riziko selhání rehydratační terapie, ale zvyšují výskyt nežádoucích účinků.

Pediatrické lékové formy s ondansetronem

V individuální přípravě léčiv má klíčové místo správný výpočet množství použité účinné látky. Pro potřeby lékáren je na trhu dostupná surovina Ondansetron hydrochlorid dihydrát. Molekulová hmotnost hydrochloridové soli je vyšší, a proto je nutné provést přepočet s faktorem 1,25, což je zvlášť důležité u nízkých pediatrických dávek. V pediatrické praxi se uplatňuje jak individuální příprava perorální suspenze, tak rektálních čípků, což umožňuje přesné přizpůsobení dávkování věku, hmotnosti a klinickému stavu dítěte.

Perorální suspenze se připravuje v koncentraci 0,8 mg/ml. K jejímu zhotovení se využívá vehikulum SyrSpend® SF PH4 liquid, které dlouhodobě prokazuje velmi dobrou homogenitu a fyzikální stabilitu. Výhodou je také příjemná chuť a vhodnost pro děti včetně kojenců. Přestože výrobce deklaruje stabilitu až 90 dní, v lékárenské praxi se u pediatrických přípravků obvykle doporučuje maximálně 30denní použitelnost pro zajištění mikrobiální bezpečnosti. Suspenze umožňuje přesné dávkování nízkých dávek pomocí přiložené dávkovací pipety.

Rp.
Ondansetroni hydrochloridi dihydr.         0,02
Syrspend® SF PH4 liquid ad                   20,0
M. f. susp.
D.S.: 2,5 ml suspenze při zvracení (odpovídá hmotnosti 8–15 kg)
1 ml suspenze obsahuje 0,8 mg ondansetronu, což odpovídá 1,0 mg ondansetron-hydrochlorid dihydrátu.

Jestliže není perorální příjem ondansetronu možný, k dispozici jsou také rektální čípky. Byť je klinická evidence pro rektální použití ondansetronu u dětí velmi omezená, v praxi začíná tato forma významně převyšovat perorální podání.

Rp.
Ondansetroni hydrochloridi dihydr.         0,0025
Massae ad supp q. s.
M. f. supp. pro infantibus
D. t. d. No VIII (octo)
D. S.: 1 čípek zavést při zvracení

1 čípek obsahuje 2 mg ondansetronu, což odpovídá 2,5 mg ondansetron hydrochlorid dihydrátu. Suroviny v rozpise jsou uvedeny na 8 čípků z důvodu navážky (0,02 g/8 čípků).

Technologicky se čípky připravují jako suspenzní v lipofilním základu Cacao oleum nebo Adeps solidus, které zajišťují dobrou stabilitu i vhodné uvolňování. Důležitá je rovnoměrná disperze účinné látky –⁠ surovinu je vhodné nejprve rozetřít a následně za stálého míchání vmísit do taveniny. V případě nízké navážky je možné účinnou látku předem smísit s malým množstvím laktózy, aby byla zajištěna rovnoměrná distribuce. Z technologického hlediska je klíčová prevence sedimentace, která je zajišťována pomalým kontinuálním mícháním při vylévání. Doba použitelnosti je 3 měsíce, uchovávání v chladu při 2–8° C.

Závěr

Individuálně připravované lékové formy s obsahem ondansetronu představují důležitý nástroj v péči o dětské pacienty. Umožňují přesné dávkování a přizpůsobení věku dítěte, zároveň překonávají situace, kdy není k dispozici vhodná průmyslová alternativa. Při dodržení správných technologických postupů a limitů stability zajišťují bezpečnou a účinnou léčbu, čímž významně přispívají ke kvalitní farmaceutické péči v pediatrii.

Poznámka: Přehled aktuálních magistraliter receptur používanýchv ČR lze dohledat ve volně dostupné databázi iplprecept.cz garantované ČLnK.

Mgr. Hana Slánská, FN v Motole